体外诊断试剂临床原始样本界定与处理样本替代审查
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《器审中心宣传活动 | 热点共性问题展播（四）》的共性问题解答，其中针对系列问题中的第4项作出如下回复：
问题4：体外诊断试剂临床试验用样本如何要求？
答复：临床试验时，应采用产品说明书声称适用的临床原始样本进行试验，例如血清、血浆、羊水、FFPE组织等，经过处理的样本，如人体样本的DNA提取液，不能视为原始样本。
该答复明确厘定了体外诊断试剂临床评价中试验样本的合规边界，突出了全分析流程必须覆盖从原始基质到最终检测结果的审评导向。
核心观点摘要： 体外诊断试剂临床原始样本界定的核心原则，在于临床试验必须严格考核产品说明书声称的实际采样状态，以真实反映样本采集、前处理及基质效应。人体核酸提取液等处理产物已脱离原始生理基质，无法代表真实的临床适用场景。企业在规划临床试验时，必须以产品拟申报的样本类型作为入组依据，确保全分析流程在临床机构完整重现，避免因样本基质失真引发重大审评质疑与发补重测。
体外诊断试剂临床原始样本界定的审评逻辑与基质效应考量
在体外诊断试剂的注册申报资料中，临床试验资料与产品说明书【样本要求】项的吻合度是审评审批的关键核查点。体外诊断试剂评价的核心逻辑在于全流程考核，不仅考察扩增或结合反应本身，更考核产品在真实临床场景下对复杂生物基质的处理耐受能力。以分子诊断产品为例，血清、全血、羊水或石蜡包埋（FFPE）组织中均含有大量内源性干扰物（如血红蛋白、免疫球蛋白、组织固定交联物等），样本前处理阶段的核酸裂解与富集效率直接决定后续反应的灵敏度与特异度。
若申报企业在方案设计时，出于便利性或成本考量直接调取已提取完毕的人体DNA溶液开展临床考核，实际上人为规避了前处理步骤及基质干扰风险，此类设计在第二、三类医疗器械注册的审评体系中无法获得认可。此外，不同瘤种或病变在不同病理阶段所对应的采样要求差异显著，例如在涉及实体瘤早筛或伴随诊断时，严格控制结直肠癌试剂样本采集时序与离体组织固定规范，才能确保临床入组的原生样本具有足够的代表性与稳定性。
如果临床试验报告中记载的入组样本均为外源处理后的核酸提取物，将导致临床性能研究与产品说明书声称的适用样本类型脱节。该情况可能被审评机构判定为临床证据链不完整，无法支撑对预期使用人群的诊断效能评价；在注册发补阶段，企业可能面临指标合理性被否定，甚至被要求重新入组真实临床原始样本补充开展临床试验的严重风险。
临床试验样本合规准备痛点与全流程证据链把控
企业在准备临床申报资料时，普遍面临历史样本库利用受限与前处理环节验证不足的双重痛点。部分研发团队习惯于依托第三方科研资源中已完成纯化的核酸产物进行分析性能验证，但在过渡至注册申报阶段时，容易忽视临床评价与非临床研究的属性差异。相较于免于临床试验的体外诊断试剂临床评价可主要依赖实验室分析性能比对，需要开展临床试验的试剂产品必须在各临床试验机构完成从原始采样、样本接收、前处理提取到检测报告的闭环验证。
对于采用回顾性留存样本的产品，企业不仅要核实样本采集时是否符合伦理规范，还需确保样本保存形式为未经人为修饰的原始标本，如冷冻血清、完整组织蜡块等。临床试验过程中各机构对于样本流转记录、冷链监控及提取操作规程的规范记录尤为关键，严格执行临床试验质量管理并落实体外诊断试剂临床资料签章要求，是证明所有试验数据均源自合规原始样本的法定义务。
合规应对的核心在于“说明书声称、前处理体系与临床入组样本”三者的高度统一：在拟定临床试验方案之初，即应以说明书载明的原始基质为准绳，严禁将前处理衍生液替代为试验入组样本。面对复杂体外诊断试剂在临床方案制定、样本类型覆盖及基质干扰验证等层面的法规挑战，钦思咨询能够协助企业梳理审评尺度边界，建立健全合规证据链，确保产品注册申报稳健推进。