结直肠癌试剂样本采集时序与临床试验偏倚控制要求

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《用于结直肠癌辅助诊断、筛查等用途的体外诊断试剂，临床试验中样本采集时间应注意哪些问题》的共性问题解答：

用于结直肠癌辅助诊断、筛查等用途的体外诊断试剂，临床试验一般以结肠镜检查结果为临床参考标准进行比较研究。试验中应注意检测样本采集和结肠镜检查的时间间隔。由于结肠镜检查中通常采用的有创操作可能对肿瘤标志物在被测样本中的含量造成显著影响，因此试验体外诊断试剂所用样本（粪便、血浆等）的采集应在结肠镜检查之前完成；同时为了保证试验体外诊断试剂检测结果与结肠镜检查结果的可比性，检测用样本采集和结肠镜检查的时间间隔建议不超过12周。通过如上方式避免临床试验中引入不可接受的偏倚，保障临床试验数据的科学性。

该答复所关注的并非单纯的采样操作顺序，而是待评价试剂检测结果与临床参考标准能否对应同一疾病状态，以及结肠镜有创操作是否改变被测标志物水平。

结直肠癌试剂样本采集时序为何影响临床评价

用于辅助诊断或筛查的结直肠癌体外诊断试剂，通常需要将试剂检测结果与结肠镜检查结果进行比较。两项检查之间存在明确的时间与因果顺序要求：检测样本应先于结肠镜检查采集，防止活检、息肉切除或其他有创操作造成出血、组织损伤或局部生物学变化，进而影响粪便、血浆等样本中的相关标志物含量。

这一要求常见于临床试验方案、病例报告表、样本采集与处理记录、临床试验数据库、统计分析计划及临床试验报告。对于癌症筛查体外诊断试剂，如果受试者在样本采集前已经接受结肠镜有创操作，即使检测和参考标准结果表面上可以配对，也可能因干预因素导致检测结果不再反映受试者接受结肠镜检查前的真实状态。

12周时间窗用于控制受试者疾病状态随时间变化所产生的偏倚。间隔过长时，病灶进展、治疗干预、炎症变化或其他临床事件均可能降低检测结果与结肠镜结果之间的可比性。因此，时间窗不能仅在临床试验报告中事后说明，而应在试验方案中预先规定起算点、截止点、日期记录方式、超窗标准以及数据处理原则。

若申报资料未能证明检测样本在结肠镜检查前采集，或者采样与检查日期缺失、逻辑矛盾、超过预设时间窗，可能被要求补充原始记录、说明偏离原因并重新开展统计分析。偏离样本数量较多或分布不均时，还可能被质疑研究设计的可执行性、分析集划分的合理性及主要性能指标的可信度。

临床方案与申报资料应如何控制时间相关偏倚

临床试验方案应将采样顺序和时间窗设置为可核查的入组及数据有效性条件。病例报告表至少应分别记录样本采集日期、结肠镜检查日期、结肠镜相关有创操作情况，以及两者之间的实际间隔。对于同一受试者存在多次采样或多次结肠镜检查的情形，还应预先规定配对规则，避免研究结束后根据检测结果选择有利的时间点。

常见资料痛点包括仅记录月份而无法计算准确间隔、采样时间与结肠镜报告时间相互矛盾、方案规定与数据库判定逻辑不一致，以及超窗病例被直接排除但未说明对结果的影响。承担试验任务的体外诊断试剂临床试验机构应统一采样、检查和数据录入流程，并通过监查与数据核查确认关键时间字段可以追溯至原始记录。

若研究使用剩余样本、回顾性样本或样本库样本，还需重点核实样本采集是否发生在结肠镜检查之前，以及样本与参考标准结果能否准确配对。涉及生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验时，仅有样本入库日期通常不足以证明时间关系，还应保留原始采集日期、结肠镜检查日期、受试者临床状态和样本处理记录。

统计分析计划应预先规定超窗、顺序颠倒及关键日期缺失病例的处理方法，并分别报告纳入主要分析集和排除的病例数量及原因。必要时可进行敏感性分析，比较全部病例、符合时间窗病例及存在时间偏离病例的结果，判断方案偏离是否改变灵敏度、特异度或其他主要评价指标。

从二三类器械上市申报资料完整性的角度，临床试验方案、伦理审查文件、病例报告表、数据库、统计分析报告与临床试验报告中的时间窗定义应保持一致。方案修订涉及采样顺序或时间窗变化时，还应评价是否需要伦理审查、研究中心培训、数据库规则调整及对已入组病例的重新判定。

企业可在方案定稿前建立“采样日期、结肠镜日期、有创操作、时间间隔、方案偏离、分析集归属”核查表，并将其贯穿临床实施、数据清理和申报资料编制。对时间窗设置、偏离处理或统计论证存在疑问时，可由钦思咨询协助核查各项资料之间的逻辑一致性与证据完整性。