病原检测试剂多靶标最低检出限研究与声称策略

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《“器审云课堂”线下辅导共性问题》的共性问题解答，其中针对系列问题中的第33项作出如下回复：

问题33：多靶标的病原检测试剂需要每个检测下限都探到吗？
答复：最低检出限研究中建议包含0-100%之间不同阳性检出率对应的浓度水平样本，选择95%检出率对应的浓度作为最低检出限。申请人通常应对可检测的病原体及亚型分别进行最低检出限的研究（如有指导原则可按照指导原则要求对相应型别进行研究），每种病原体可分型别声称最低检出限，也可选择最差结果声称总的最低检出限。

该答复的核心并不在于要求所有靶标机械套用同一检测下限，而在于最低检出限研究是否能够覆盖产品声称的检测对象，并以可追溯的试验设计支撑最终声称口径。

多靶标最低检出限研究的审评关注点

多靶标病原检测试剂通常同时声称检测多个病原体，部分产品还涉及不同亚型、基因型或血清型。最低检出限研究出现在分析性能评估资料中，也会进一步影响产品技术要求、说明书性能指标、阳性判断规则和适用样本类型的描述。如果申请人仅给出一个总体最低检出限，而未说明各靶标、各亚型是否分别研究，容易导致性能声称与研究资料之间缺乏对应关系。

审评中心答复中提到的“0-100%之间不同阳性检出率对应的浓度水平样本”，实质上要求申请人不能只用单一低浓度样本证明“能检出”，而应通过浓度梯度观察阳性检出率变化，并选择95%检出率对应浓度作为最低检出限。该逻辑与定性检测试剂检出限浓度研究一致，重点是证明检出限的确定过程，而不是仅提交一个结论性数值。

对于病原体及亚型较多的产品，资料准备的常见痛点包括：代表性型别选择依据不足、阳性样本或培养物来源说明不充分、低浓度样本制备方法不清、重复次数不能支持检出率估计、不同靶标结果差异较大但未解释原因。如果选择以最差结果声称总的最低检出限，应明确“最差结果”的判定依据，说明其是否能够覆盖其他病原体或亚型的检测性能。

如果未按可检测病原体及亚型分别开展研究，或未说明为何可按指导原则对相应型别进行代表性研究，可能被要求补充型别覆盖依据、补充最低检出限梯度试验、说明95%检出率浓度计算方法，或修订说明书及产品技术要求中的性能声称。对涉及多基因型覆盖的产品，还应关注类似HCV RNA试剂基因型覆盖问题中反映的审评逻辑，即检测范围越宽，越需要用充分的分析性能数据支撑覆盖边界。

如何处理分型声称与总最低检出限声称

审评中心答复允许两类声称路径：一是每种病原体按分型别分别声称最低检出限；二是选择最差结果声称总的最低检出限。前者的优势是性能边界清晰，适合不同病原体或亚型之间检出能力差异较大的产品；后者有利于说明书表达简化，但前提是最差结果选择充分、数据链条完整，且不能掩盖某些型别检测性能偏弱的问题。

注册资料中应尽量保持“研究资料—产品技术要求—说明书”三者一致。若研究资料按病原体及亚型分别评价，但说明书仅声称一个总最低检出限，需要说明该总值如何由最差结果确定；若说明书分型别列示最低检出限，则产品技术要求或性能指标描述也应避免出现与之不一致的笼统表述。此类一致性问题与体外诊断试剂说明书性能指标要求直接相关，容易成为发补中要求逐项核对的内容。

合规应对上，建议先建立靶标清单，逐一列明病原体、亚型、检测通道、声称用途、样本类型和拟采用的最低检出限声称方式；再依据指导原则、国家参考品或企业参考品情况设计梯度浓度和重复检测方案。若存在某些型别无法获得样本或培养物的情形，应在研究资料中说明替代材料的合理性、基质一致性和代表性限制，而不能简单留空或以其他型别结果替代。

最差情形选择并不限于骨科或结构类产品，体外诊断试剂同样需要证明代表性选择的合理边界。类似髋臼外杯内衬锁定结构强度申报要求中体现的逻辑，关键不是名称相似，而是申报资料需要证明“最不利条件”确实能够覆盖其他情形。对于多靶标病原检测试剂，最差结果声称总最低检出限时，应把各病原体及亚型的试验结果、阳性检出率、浓度单位和统计依据整理成可核查的对照表。

企业在准备此类资料时，宜尽早确定最低检出限声称策略，避免检验完成后才发现说明书、产品技术要求和分析性能报告口径不一致。钦思咨询可围绕多靶标病原检测试剂的性能研究设计、声称边界和发补风险点，提供面向注册资料完整性的合规支持。