颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则

文档下载：颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则(2026年第15号)

核心要点速览

针对NMPA对于高风险神经介入产品的监管底线，钦思咨询法规团队就该文件的核心试验设计难点进行客观剖析。若未能准确匹配适应症时间窗或误判统计学假设，临床方案将被直接否决。

• 要点一 (审查重点)：适用时间窗与试验设计的物理绑定。相较于常规敷料（如非慢性创面敷贴注册审查指导原则所涵盖的产品）的评价路径，取栓支架的临床设计容错率为零。若适应症拓展至发病8-24小时，强制要求采用带有标准药物治疗对照的随机非劣效或优效设计（RCT），单组设计将被直接判定违规。
• 要点二 (技术难点)：复合终点的多重约束。在单组目标值设计下，不仅要考量靶血管成功再通率，还必须将90天全因死亡率与术后24小时症状性颅内出血发生率作为复合安全性指标，并严格取有效性与安全性所需样本量的最大值作为最终入组基数。
• 要点三 (关键验证)：影像评估的绝对独立性。正如技术审评中心在把控肺结节CT图像辅助检测软件注册审查时对假阳性判定展现出的严苛要求，颅内取栓的核心疗效指标（mTICI分级）强制要求引入独立的中央读片室。当临床医师判定与读片室出现分歧时，一律以中央读片结果为准，彻底杜绝主观评价偏倚。

专家解读

临床方案的顶层设计是神经介入产品注册申报的生命线。正如监管机构在出具2022-2023年度药械组合产品属性界定结果时严格划分药、械主导作用边界一样，NMPA对取栓支架适用时间窗的拓展（从8小时内扩展至8-24小时）同样划定了不可逾越的审评红线。在延长时间窗内，由于患者“临床-影像不匹配”的概率激增，前瞻性单组设计已无法从统计学上自证其有效性增益，企业必须转向严谨的RCT设计。试图在此阶段套用常规单组评价以缩减临床周期的行为，将面临不可逆的发补甚至退审结局。

另一方面，回顾2023年第二次医疗器械产品分类界定结果，监管层对高风险血管内导管及支架类的分类定级与上市前审查门槛始终在持续加码。这种严谨性直接体现在了终点数据的裁定尺度上：不同于泌尿系统激光治疗设备注册审查中相对直观的手术碎石效应，颅内血管再通的DSA影像评估极易受到术者主观经验的干扰。指导原则将“中央读片室”设为强制项，意味着企业必须在首例受试者入组前，就建立起完全符合GCP核查要求的影像数据盲态传输与独立评估SOP，任何未经第三方独立复核的疗效数据都将被视为无效证据。

面对NMPA对神经介入领域日益收紧的临床审查尺度，试验方案中任何入排标准的偏离或统计学假设的失误，都将导致极高的沉没成本。建议企业在临床试验立项初期，引入钦思咨询资深法规团队进行深度的方案合规性诊断，精准规避审评雷区，确保申报进程稳妥推进。

指导原则原文

颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对颅内取栓支架开展临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门审评颅内取栓支架临床试验资料提供参考。

本指导原则是对颅内取栓支架临床试验的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围与基本信息

本指导原则适用于常规设计的颅内取栓支架，通常由支架、推送杆、导入鞘等组成。该类产品在临床上适用于在症状发作8小时内的急性缺血性脑卒中患者，用于移除患者颅内大血管（包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段、基底动脉和椎动脉）中的血栓，从而恢复血流。不能使用静脉组织型纤溶酶原激活物(IV t-PA)或IV t-PA治疗失败的患者是该治疗的人选。

按现行《医疗器械分类目录》，颅内取栓支架分类编码为03-13-27，管理类别为第三类。

二、临床试验

（一）试验目的

临床试验需设定明确、具体的试验目的。注册申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。颅内取栓支架的临床试验目的一般为评价申报产品是否具有预期临床使用的安全性和有效性，更关注试验器械的疗效是否可满足临床使用的需求。

（二）试验设计类型

基于颅内取栓支架在国内外上市多年，且评价指标较为客观，临床试验可考虑前瞻性、随机对照设计，还可考虑单组目标值设计。如有特殊设计、新材料及临床应用宣称的颅内取栓支架需结合自身设计特点及临床宣称另行制定临床试验。

（三）受试者选择

根据申报产品预期使用的目标人群，确定研究的总体人群。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应证、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响临床试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。

1.入选标准

建议结合产品预期用途、适用人群、适应证等选择合适的受试者入组。明确受试者年龄、性别、急性脑卒中发生时间、闭塞血管部位、发病时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、卒中前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分等。

2.排除标准

建议排除标准考虑以下因素：NIHSS评分>30或昏迷、怀孕、已知对放射造影剂严重过敏、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分( Alberta Stroke Program Early CT Score , ASPECT)评分＜6分、CT或MRI显示有颅内出血证据、CT扫描显示低密度病灶超过1/3的大脑中动脉供血区域、药物无法控制的顽固性高血压（收缩压持续≥185mmHg，或舒张压持续≥110mmHg）、颈动脉夹层、高度狭窄导致无法触及血凝块或血管炎、畸形出血体质（包括患有凝血因子缺陷病、国际标准化比值（INR）＞3.0或血小板计数<40*10⁹/L）等。

（四）评价指标和随访时间

1.主要评价指标

注册申请人需结合产品设计、技术特征、预期用途等确定临床试验的主要评价指标，并提供充分合理的设计依据。如采用术后靶血管成功再通率（取栓术中通过脑血管DSA检查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的标准为改良脑梗死溶栓分级（modified Thrombolysis In Cerebral Infarction, mTICI）为2b或3级；或采用术后90天mRS 0-2 分的比率作为主要评价指标。靶血管是否成功再通及mRS评分均由临床医师及独立于临床试验的中央读片室分别进行评价，当评价结果不一致时，以中央读片室的评价结果为准。

若临床试验类型为单组目标值设计，注册申请人除设定主要评价指标（如术后靶血管成功再通率），还需考虑主要安全性评价指标，如90天全因死亡率和术后24（18-36）小时内症状性颅内出血发生率的复合安全性评价指标。

2.次要评价指标

包括但不限于如下内容：手术开始至靶血管首次再通时间、术后24小时及7天/出院时NIHSS评分较于基线变化、术后90天mRS 0-2 分的比率（如作为主要评价指标可不考虑）、术中靶血管成功再通比率、颅内取栓支架的临床使用性能评价（推送性能、回撤性能等）等。

3.安全性评价指标

包括但不限于如下内容：24小时症状性颅内出血发生率、24小时内非症状性颅内出血发生率、24小时蛛网膜下腔出血发生率、24小时内死亡率、脑疝发生率、症状性和非症状性脑出血发生率、实质性出血I型及II型发生率、7天内症状性颅内出血发生率、术后90天全因死亡率、器械缺陷发生率、不良事件及严重不良事件发生率等。

不良事件包括但不限于：出血转化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新发部位栓塞，血管再闭塞，高灌注综合征，血管痉挛，动脉夹层，以及其他不良事件如应激性溃疡，心血管并发症，穿刺部位并发症等。

4.随访时间

临床试验方案中明确临床随访时间，一般建议术后即刻、术后24小时、术后7天/出院时、术后90天。

（五）临床试验样本量

根据试验目的确定检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还需考虑预计排除及临床失访的病例数。临床试验样本量的确定需符合临床试验目的和统计学要求，并且完成所有访视受试者不应少于临床试验方案中规定的最低样本量。注册申请人可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》的相关内容进行样本量的计算。

如临床试验设计为随机对照非劣效设计，主要评价指标为术后靶血管成功再通率，假设对照组的血管成功再通率为88%，α取0.025，1-β为80%，非劣效界值为-12.5%，试验组与对照组样本量之比为1：1，各组样本量为107例，考虑10%脱落率，各组样本量为119例，样本量总量为238例。

如临床试验设计为单组目标值设计，主要评价指标包括主要有效性评价指标（术后靶血管成功再通率），以及主要安全性评价指标（90天全因死亡率和术后24（18-36）小时内的症状性颅内出血发生率复合性指标）。假设术后靶血管成功再通率为75%，目标值为64%，α取0.025，1-β为80%，所需样本量为135例。对于主要安全性评价指标，假设主要安全性复合终点发生率为20%，目标值为30%，α取0.025，1-β为80%，所需样本量为153例。取两者样本量最大值，考虑考虑10%脱落率，总样本量为169例。

（六）其他注意事项

1.说明书中需明确申报产品上市前临床试验信息。临床试验基本信息一般包括临床试验目的、临床试验设计、受试人群、样本量、评价指标、临床试验的结果概述及结论（包括不良事件的发生情况）等。

2.建议结合产品预期适用的血管部位考虑入组受试者分布，如前循环大血管包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段，后循环大血管包括椎动脉和基底动脉。若在临床试验中同时包含前循环大血管和后循环大血管卒中的受试者，建议针对前后循环大血管进行分组分析，且每个血管部位数量至少不少于3例。

3.建议根据NIHSS评分（如NIHSS评分<15分，NIHSS评分15-20分，NIHSS评分大于21分）对足够数量的受试者进行分层随机化，以确保试验组和对照组中的分布相似。

4.针对急性脑卒中发生时间，若申报产品预期用于缺血性脑卒中患者发作8小时后，需明确产品使用的具体时间窗（如症状出现16小时内或24小时内），针对不同时间窗的适用人群需明确具体的样本量，并记录从症状出现到开始和完成使用取栓支架治疗的时间，且需排除指定时间窗之外接受治疗的受试者。

本指导原则现只适用于在症状发作8小时内移除急性缺血性脑卒中患者颅内大血管中的血栓，若申报产品预期用于缺血性脑卒中患者发作8小时后（如扩展到8-24h），建议在进行临床试验时，考虑以下因素：

4.1临床试验设计为前瞻性、随机开放、平行对照、优效性设计，试验组为机械取栓+标准药物治疗，对照组为标准化药物治疗。或以已上市同类产品+标准药物治疗为对照组，临床试验设计类型为非劣效设计。

4.2入选标准

4.2.1患者从发病或距离末次正常至随机化时间为8-16h，入组标准包括：术前mRS评分≤2分，年龄18-90岁，脑梗死核心体积扩展至70mL，发病到开始血管内治疗时间为8-16h，缺血区/梗死区体积比≥1.8，缺血区与梗死区体积错配面积>15mL。

4.2.2患者从发病或最后看起来正常至随机化时间为8-24h，筛选方案为临床神经功能缺损症状严重程度与梗死体积不匹配，即“临床-影像不匹配”（NIHSS评分与MRI DWI/CTP局部脑血流量显示的梗死体积不匹配），定义为：≥80岁，NIHSS≥10分，梗死体积<21mL；<80岁，NIHSS≥10分，梗死体积<31mL；<80岁，NIHSS≥20分，梗死体积<51mL（30-50mL）。

4.3评价指标包括

4.3.1主要有效评价指标：治疗后90天mRS评分（包括治疗后90天效用加权mRS评分和神经功能独立性良好（mRS≤2分）的受试者比例进行分析（二分法分析））。

4.3.2主要安全性指标：治疗后90天的卒中相关死亡率。

4.3.3次要有效评价指标：术后90天mRS 0-2 分的比率，术后24小时、7天/出院时NIHSS评分较基线下降10分以上或NIHSS评分0-1分的受试者比例，治疗后90天全因死亡率，随机分组后24小时的最终梗死体积中位数，随机分组24小时的血运重建率，试验组治疗后血管再灌注率（mTICI≥2b）。

4.3.4次要安全性指标：随机分组后24小时的症状性颅内出血发生率，治疗后7天/出院时较基线NIHSS评分发生神经功能恶化发生率，随机分组后24小时内的手术/器械相关严重不良事件发生率。

5.若颅内取栓支架的适用范围宣称为“在症状发作8小时内移除颅内大血管（包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段、基底动脉和椎动脉）中的血栓，从而恢复血流”，申请人需与已批准上市的同类产品（具体相同适用范围）开展随机对照的临床试验进行临床评价。

6.颅内取栓支架如有境外临床试验数据，其符合我国注册相关要求，遵循伦理、依法、科学原则，且数据科学、完整、充分时，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》作为临床试验资料提交，选择临床试验路径进行临床评价。

三、参考文献

[1]国家药品监督管理局.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].

[2]国家药品监督管理局.《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].

[3]国家药品监督管理局.《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].

[4]国家药品监督管理局.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第13号）[Z].

[5]国家药品监督管理局.《医疗器械分类目录》（国家药品监督管理局通告2017年第104号）[Z].

[6]国家药品监督管理局.《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第6号）[Z].