抗微生物药物敏感性检测试剂注册审查指导原则
《抗微生物药物敏感性检测试剂注册审查指导原则》旨在规范基于稀释法、纸片扩散法及浓度梯度扩散法的细菌药敏试剂申报要求。该文件明确了抗微生物药物敏感性检测试剂注册审查重点，涵盖药物浓度梯度与折点覆盖论证、质控菌株测试、多机型比对及以稀释法为参考方法的临床试验设计，为申请人编制综述资料、分析性能研究、临床评价及说明书提供审评依据。
文档下载：抗微生物药物敏感性检测试剂注册审查指导原则(2026年第34号)
核心要点速览
围绕细菌体外表型药敏检测的技术特征与审评尺度，以下从方法学适用边界、折点梯度设计及性能与临床一致性三个维度提炼注册申报资料准备的核心要求：
- 要点一 (审查重点)：明确方法学适用范围与组合设计依据。在抗微生物药物敏感性检测试剂注册审查中，适用对象限定于稀释法、纸片扩散法及浓度梯度扩散法的细菌药敏试剂，不包含真菌药敏及聚合酶链式反应等分子生物学核酸检测试剂（涉及分子耐药检测的产品需另行参考耐药基因blaKPC检测试剂注册审查要求）。申报资料需详述细菌种属组合与抗微生物药物组合的匹配逻辑、培养基与孵育条件适用性及药物效价来源。
- 要点二 (技术难点)：严控药物浓度梯度设置与现行折点动态比对。定量最低抑菌浓度（MIC）检测通常需设置大于等于4个连续倍比稀释度，不仅要满足质控菌株检测要求，还必须覆盖敏感、中介与耐药（S/I/R）折点浓度。阳性判断值研究需列明所引用的CLSI、EUCAST或FDA指南版本，并与现行版本折点比对；若折点发生更新，必须评估既有浓度范围对新折点的适用性及临床用药影响。
- 要点三 (关键验证)：落实多机型比对、精密度及基于实验室参考方法的临床验证。适用多机型或包含人工与机器两种判读方式的产品，需分别开展比对验证，临床菌株分类一致率（CA）与基本一致率（EA）均要求不低于90%，重大误差（ME）和极重大误差（VME）均不超过3%；临床试验须以符合YY/T 0688.1要求的肉汤稀释法或琼脂稀释法作为参考方法，按药敏折点及菌属/菌种分层入组并完成偏倚计算。
专家解读
从审评逻辑来看，表型药敏试验直接指导临床抗菌药物的选择与剂量调整，其技术审查核心在于“微生物生理培养需求—药物浓度梯度—判读折点”三者的闭环验证。该指导原则贯穿于综述资料、产品技术要求、分析性能研究、阳性判断值研究、临床试验报告及产品说明书全套注册申报文档。特别是在综述资料与阳性判断值资料中，审评关注研发初期设定的药物效价、稀释梯度是否与国际公认折点文件保持同步，以及产品说明书【预期用途】与【检验方法局限性】是否如实反映未验证菌属或培养失败率等边界条件。
在资料准备过程中，申请人的常见痛点主要集中在多药物组合板卡的规格覆盖、折点更新衔接以及复杂样本量核算。一方面，复合药敏板往往包含数十种抗菌药物与不同包装形式，企业在界定产品组成与规格差异时，需理清多项联检试剂不同组合同一注册单元的划分与验证逻辑，避免遗漏不同包装规格或手工/自动化操作模式下的性能评估。另一方面，临床试验要求以抗微生物药物为基础覆盖说明书声称的所有菌属或菌种（如肠杆菌目按属验证、不动杆菌属按种验证），且每种菌属/菌种的敏感株与耐药株建议分别不少于10例，涉及多折点时各折点敏感与耐药例数分别不低于30例，同时还要纳入折点附近菌株并进行统一MIC范围后的偏倚计算（差值一般在±30%范围内）。
若申报资料未能满足上述要求，例如实验室参考方法的药物浓度范围未涵盖低于敏感折点两个梯度至高于耐药折点一个梯度、质控菌株占多机型比对菌株比例超过50%、或参考方法药物纯品溯源及配制质控记录缺失，可能被要求补充试验依据，或可能被质疑指标设定合理性。此外，表型药敏在对照方法确定上必须采用标准稀释法，这与分子层面的细菌耐药基因临床对比选择存在本质差异，若混淆对比方法或缩小临床验证菌种范围而未同步缩减说明书声称范围，可能导致研究资料与产品宣称之间缺乏支撑。建议申请人在立项与临床方案设计阶段，系统梳理既有获证产品同成分药物的临床数据复用条件，科学规划医疗器械注册策略，并在说明书中规范披露罕见耐药菌株验证局限性。
抗微生物药物敏感性检测试剂的注册申报涉及繁杂的微生物学分类验证、折点版本核查与R×C表偏倚统计分析。针对药敏板卡梯度设计、参考方法建立或临床亚组样本量评估中的合规难点，建议结合产品具体特性寻求钦思咨询的专业技术支持，以提升注册申报资料的完整性与规范性。
指导原则原文
抗微生物药物敏感性检测试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对抗微生物药物敏感性检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对此类试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系不断完善及科学技术不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则所述抗微生物药物敏感性检测试剂，是指临床通过抗微生物药物敏感性试验（Antimicrobial Susceptibility Test, AST）来测定抗微生物药物在体外抑制病原微生物生长能力的试剂。本指导原则适用于细菌的药物敏感性检测试剂，不适用于真菌药物敏感性检测试剂。检测样本为从临床标本中分离的可疑病原菌。
由于该类产品可能是多种抗微生物药物的组合，每种抗微生物药物对应不同的细菌种属组合，在产品设计中需同时考虑细菌和抗微生物药物的特性：（1）对于细菌的组合，需考虑产品培养基、孵育环境等试验条件是否能够满足不同微生物的需求；（2）对于抗微生物药物的组合，需考虑申报产品方法学等是否适合所选抗微生物药物的特性；（3）对于抗微生物药物浓度梯度设置，应有充分依据，需考虑覆盖不同细菌药物敏感性检测的需求以及质控菌株检测的需求；应覆盖折点浓度，特别对于一些重要药物，应考虑药敏结果对临床用药方案调整的影响。此外，还需考虑体外诊断试剂质量控制是否能够满足适用的微生物及不同药物的要求。
本指导原则适用于稀释法、纸片扩散法、浓度梯度扩散法，对于利用聚合酶链式反应或其他类分子生物学方法的核酸检测试剂，不适用本指导原则。
二、注册审查要点
(一)监管信息
1.产品名称及分类编码
产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求。根据《体外诊断试剂分类目录》，该产品按照第二类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。
2.其他资料包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。
(二)综述资料
综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史以及其他需要说明的内容。其中，产品描述应详述技术原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较应着重从技术原理、主要组成成分、预期用途、性能指标、折点、临床应用情况等方面详细说明申报产品与已获批准的同类/前代产品之间的主要区别。
1.概述
1.1通用名称及确定依据
根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》要求，体外诊断试剂的产品名称一般由被测物质名称、用途和方法/原理三部分组成，例如：本产品被测物为革兰阳性菌，用途为药物敏感性检测，或微生物鉴定及药物敏感性检测的试剂盒/板/卡/条，或XXX（具体药物名称）药敏试验纸片，或XXX药物浓度梯度琼脂扩散药敏条，产品名称中明确检测方法/原理，如为微量稀释法，扩散法(纸片法)，浓度梯度琼脂扩散法等。
1.2描述申报产品预期用途
一般根据细菌或具体药物，将预期用途表述为：
例：
本产品用于临床样本中革兰阳性球菌药物敏感性的检测。临床上用于抗革兰阳性球菌药物的用药指导。
本产品用于链球菌药物敏感性的检测。临床上用于抗链球菌感染药物的用药指导。
本产品用于分离出的待测菌株对头孢他啶/阿维巴坦药物敏感性的检测。临床上用于头孢他啶/阿维巴坦的用药指导。
申请人可依据产品所涵盖的病原微生物或抗微生物药物的具体特征对预期用途进行声称。
稀释法的检测，包含多个倍比稀释度，定量最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）检测应大于等于4个稀释度。建议为满足折点覆盖要求的连续倍比稀释度范围，特殊情况下非连续稀释应做出合理说明。
2.产品描述
2.1产品综述
描述产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法。
注：技术原理包括反应原理（如微量肉汤稀释法），检测方法（如比色法/荧光法），结果处理方法，结果解读方式等。
2.1.1描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、阳性判断值、稳定性及临床评价等。
2.1.2描述不同包装规格之间的差异。
2.1.3描述产品中使用药物来源及制备方法，标明药物的通用名称、效价（通常以微克（μg）或国际单位（IU）/毫克表示），提供药物浓度的确定方式，适用药物的国内或国外上市情况。药物组合的选择依据和设计思路,如考虑药物分级、药物分类、药物的代表性、耐药机制、国内常见的细菌流行及耐药情况等。适用微生物种类、各药物浓度、研发依据的药物折点及其出处，基于折点对药物浓度范围和梯度的选择等。主要原材料，培养基适用性说明，主要生产工艺控制过程，质量控制中对抗微生物药物浓度准确度要求（如适用），以及适用的质控菌株及其来源及保存方法。
2.2包装描述
描述试剂盒的各组分、所有规格及不同规格的划分说明。试剂盒组分或包材上专用药物名称缩写或其他专用标识的说明（如适用），建议提供实物图片。
2.3研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。
2.4与同类和/或前代产品的比较
对已有同类产品和/或前代产品上市，申请人应提供其产品名称、生产企业、注册情况，并列表比较申报产品与同类产品和/或前代产品在技术原理、预期用途、使用方法、性能指标、临床应用情况等方面的异同。
3.预期用途及使用环境
3.1明确产品预期用途，写明适用仪器（如适用）、使用方法（自动/半自动/手工）、检测类型、样本类型（来源于临床样本分离的纯菌）等。
3.2临床适应证、适用人群
临床上感染呈多样性，包含的病原微生物种类广泛，感染部位不同，应明确适用的微生物分类如革兰阴性杆菌，或特征如需氧和兼性厌氧等。
4.申报产品上市历史：如适用，应当提交申报产品的下列资料：上市情况、不良事件和召回、销售/不良事件及召回率。
5.其他需说明的内容
除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于：接种设备，比浊仪，麦氏比浊管，质控菌株，药敏分析仪等的基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。
对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。
(三)非临床资料
1.产品风险管理资料
申请人应考虑产品生命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。
2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单
申请人需提供《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》，并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
产品技术要求根据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等规范性文件进行编制。产品技术要求主要包含包装规格、性能指标和检验方法，性能指标主要包括外观、准确性、重复性、批间差等。
3.2检验报告
在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：
3.2.1具有自检能力的注册申请人出具的注册自检报告。
3.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。
如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。
4.分析性能研究
申请人应采用在生产质量管理体系下生产的试剂对分析性能进行研究，应当包括研究方案、数据、结果分析和总结，提供证据的总结及证据充分性的论证。
分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关标准进行。如申报产品适用于手工和自动化操作应分别进行性能研究。适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。
建议着重对以下性能进行研究：
4.1适用的样本类型
申请人应对菌株的来源、分离、制备或处理过程进行说明或研究（如适用）。如不同样本来源的菌株其分离、制备或处理过程存在差异，均应进行相应的研究或说明参考方法的来源。
4.2适用样本稳定性
本产品适用的样本为来源于临床样本分离的纯菌，为了保证样本中待测菌的活性，采集临床样本后，建议立即接种纯化菌，如制备的菌悬液及纯化后菌株储存有特殊条件及期限有特殊要求，应进行相应的研究。
4.3质控菌株测试
依据产品的类型、检测菌属范围、抗微生物谱，参考美国临床实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，以下简称CLSI）推荐的质控菌株进行检测。菌株可来源于美国生物标准品典藏中心ATCC等国内外菌种保藏机构的标准菌株。质控菌株的选择应充分合理，至少包括说明书中规定的菌株。对每个菌株进行至少20次重复检测。可接受标准，质控菌株至少有95%的结果应在CLSI规定的范围内。
4.4不同机型的比对
不同机型性能差异的分析，依据机型差异大小，差异大时可分别与参考方法进行比较。至少包含30株菌株，应尽可能选择临床菌株，包括特殊或少见耐药表型（复杂耐药机制）菌株，所选质控菌株的数量不应超过50%。验证的临床菌株，至少包含分类一致率（Category Agreement，CA），要求≥90％。有最低抑菌浓度（MIC）值的设备，基本一致率（Essential Agreement，EA），要求≥90％, 极重大误差（Very Major Error，VME）和重大误差（Major Error，ME）都≤3%。
机型差异小的情形下，也可进行机型一致性评估。选择临床菌株和/或质控菌株进行检测，评估两个机型结果整体一致率。可接受标准，质控菌株药敏结果应在CLSI规定范围内。验证的临床菌株，CA≥90％，EA≥90％（适用时）。
4.5精密度
精密度包括重复性，批间差，再现性。再现性应考虑不同时间、操作者、地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。
申请人应依据预期用途，选择代表性的菌株（质控或临床菌株）进行检测。再现性可选择至少10个菌株，在3个试验地点，每天重复检测3次，试验时间应不少于3天。定性结果考察S、I、R结果解释的可重复性，可接受标准至少≥95%结果一致。定量MIC结果众数/中位数的±1个稀释度的重复性应≥95%。如果定性结果为S或R的，与最出现最多的结果比较，再现性应≥95%。
纸片法的抑菌环直径要求应不低于行业标准。
5.稳定性研究资料
稳定性研究主要包括实时稳定性（货架有效期）、使用稳定性（如适用）、运输稳定性等，注册申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
上述研究结果应在说明书【储存条件及有效期】项中载明。
6.阳性判断值研究
列表明确药物敏感性判断标准，包括微生物种类，抗微生物药物，MIC折点（mg/L）或抑制圈直径（mm）折点。明确产品研发设计时依据的折点及其引用的具体指南及其版本，如来源于CLSI，EUCAST或FDA。并将研发设计依据的折点与现行指南中折点进行比较，如折点发生变化，评估抗微生物浓度范围是否适用于新的折点，以及对当前临床用药的影响。
(四)临床试验
临床试验的开展、方案的制定以及小结和报告的撰写等均应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。
1.临床试验机构的选择
临床试验应选择不少于2家（含2家）经备案的临床试验机构，按照相关法规、指导原则的要求开展临床试验。临床试验机构的选择应尽量考虑试验体外诊断试剂的特点和预期用途，且临床试验机构应具有抗微生物药物敏感性检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节，熟悉评价方案。
2.试验方法
申请人应选择实验室参考方法（肉汤稀释法或琼脂稀释法）作为对照方法，与之进行对比试验研究，评价本产品的临床性能，参考方法操作规程应符合相关标准。建议各临床试验机构使用统一的试剂，建议明确试剂的配制过程及相关的质量控制，试剂的配制过程应满足行业标准YY/T0688.1等要求，参考方法中所用药物应为已知效价的来源可靠的纯品，并提供相关说明文件。应提供参考方法的详细配置过程、性能研究资料（应包括：质控菌株的准确性等），临床试验过程中应按照要求开展相关的质量控制（应符合行业标准YY/T0688.2要求等），临床试验结果应包括临床试验过程中的质控数据。
关于实验室参考方法抗微生物药物的浓度范围的设置应满足以下要求，一是，药物浓度建议为连续倍比稀释浓度；二是，药物浓度范围应至少涵盖低于敏感折点的两个梯度至高于耐药折点的一个梯度，同时涵盖试验体外诊断试剂浓度梯度范围。
临床试验针对临床参考方法，应确定合理的折点并提供相关依据，如药物EUCAST、CLSI等折点。
临床试验应按照试验体外诊断试剂说明书要求选择合理的质控菌株对试验体外诊断试剂进行质控，选择合理的质控菌株对实验室参考方法进行质控。用于质量控制的菌株应满足相关说明书或CLSI等文件的相关要求。
3．入组人群及微生物验证范围
3.1临床试验受试者应包括各种病原微生物感染的人群，应确保菌株分布的多样性和代表性。
3.2临床试验应以抗微生物药物为基础考虑每种药物需纳入的微生物范围。临床试验应涵盖试验体外诊断试剂说明书中声称的所有微生物范围，试验体外诊断试剂说明书声称的微生物范围应与公认的折点设定文件的微生物分类一致，不建议缩小微生物范围，临床常见的药敏试验微生物种类见表1。
表1 临床常见的药敏试验微生物种类
大类 菌目 菌属 菌种（群） 革兰氏阴性杆菌 肠杆菌目 肠杆菌属 / 埃希菌属 克雷伯菌属 沙雷菌属 变形杆菌属 枸橼酸杆菌属 非发酵菌 假单胞菌属 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 溶血不动杆菌 洛菲不动杆菌 伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌群 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 其他非肠杆菌目 假单胞菌属（不包括铜绿假单胞菌） / 其他非苛养、非发酵的革兰阴性杆菌 / 革兰阳性球菌 / 葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌 路邓葡萄球菌 肠球菌属 粪肠球菌 屎肠球菌 链球菌属 肺炎链球菌 β溶血链球菌群 草绿色链球菌群 革兰阴性苛养菌 / 嗜血杆菌属 流感嗜血杆菌 副流感嗜血杆菌 革兰阴性球菌 / 奈瑟菌属 淋病奈瑟菌 脑膜炎奈瑟菌 革兰阴性厌氧菌 / 韦荣球菌属 / 拟杆菌属 / 卟啉单胞菌属 / 普雷沃菌属 / 革兰阳性厌氧菌 / 梭菌属 消化链球菌属 临床试验中关于纳入微生物的范围建议参考以下原则：
（1）针对表1中未分类至菌种（群）的微生物，如肠杆菌目、其他非肠杆菌目、厌氧菌等，临床试验以属为单位，考虑纳入的微生物范围，表1中列明的菌属均应进行验证。如针对肠杆菌目药敏检测试剂，临床试验中验证的微生物范围应包括肠杆菌属、埃希菌属、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、枸橼酸杆菌属等，其中每个菌属入组具有代表性的菌种。
（2）针对表1中分类至菌种的微生物，临床试验以种为单位，考虑纳入的微生物范围，如针对不动杆菌属药敏检测试剂，临床试验中验证的微生物范围应至少包含鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、洛菲氏不动杆菌等，其中每个菌种应均有样本入组。
（3）未包含在表1中的微生物，建议参考上述原则，考虑微生物验证范围。
4.样本量
临床试验针对每种抗菌药物进行样本量估算，耐药样本和敏感样本数量应分别满足统计学要求。可采用如下公式进行样本量估算。
$$ n = \frac{[Z_{1-\alpha/2}]^2 P(1-P)}{\Delta^2} $$
公式中n为样本量，Z1-α/2为置信度标准正态分布的分位数，P为评价指标预期值，Δ为P的允许误差大小。
应注意，P和Δ的取值应有充分依据，除非有特殊理由，否则不建议设置Δ>0.05，当预期值更高时还应考虑更优的精度。
临床试验样本量估算过程中针对敏感及耐药的预期值可参考重大错误、极重大错误、分类一致率、基本一致率的临床可接受标准确定。
临床试验样本量在按照上述要求进行统计学估算的同时还应遵循以下原则：
（1）适用范围内的所有微生物（种/属），敏感及耐药的菌株应分别有一定的例数，建议分别不少于10例。
（2）如某种抗微生物药物涉及多个S/I/R折点，每个折点耐药及敏感的例数分别应不低于30例。
（3）临床试验在保证耐药、敏感例数满足统计学要求外，还应入组一定数量的折点附近的菌株。
（4）针对定量/半定量检测的产品，MIC在试验体外诊断试剂不同梯度的菌株均应纳入一定例数；
（5）临床试验中确实因耐药或敏感微生物罕见，难以收集到足够的病例数，应提供依据并应在产品说明书中明确相关局限性。
（6）对于某些药物仅有敏感折点的情况，临床试验应针对敏感折点选择样本开展临床研究。
（7）针对某种微生物，临床试验未验证到的，在提供充分依据的前提下，产品适用的微生物范围应不包括该微生物。
（8）对于同一种抗微生物药物，因不同给药方式、不同样本来源等因素，导致针对同一种微生物具有不同折点的情况，应适当开展临床试验进行验证。
5.临床试验评价指标和可接受标准
（1）临床评价指标
对于定性产品，可选择适合的评价指标，如敏感/耐药一致率、微小误差（mE）、重大误差（ME）和极重大误差（VME）等。
对于定量产品，可选择适合的评价指标，如分类一致率（CA）、基本一致率（EA）、可评价结果的基本一致率、偏倚、微小误差（mE）、重大误差（ME）和极重大误差（VME）等。
（2）临床评价指标的计算
$$ \text{基本一致率}(\mathbf{EA}) = \frac{\text{与参考方法相差} \pm \mathbf{1} \text{个倍比稀释浓度}}{\text{总菌株}} \times \mathbf{100\%} $$
$$ \text{分类一致率}(\mathbf{CA}) = \frac{\text{与参考方法分类解释一致}}{\text{总菌株}} \times \mathbf{100\%} $$
$$ \text{微小误差}(\mathbf{mE})^1 = \frac{\text{基于分类解释的微小差异}}{\text{总菌株}} \times \mathbf{100\%} $$
$$ \text{重大误差}(\mathbf{ME})^2 = \frac{\text{基于分类解释的重大差异}}{\text{参考方法检测的所有敏感菌株}} \times \mathbf{100\%} $$
$$ \text{极重大误差}(\mathbf{VME})^3 = \frac{\text{基于分类解释的极重大差异}}{\text{参考方法检测的所有耐药菌株}} \times \mathbf{100\%} $$
注：1.参考方法为敏感或耐药，试验体外诊断试剂为中介；或参考方法为中介，试验体外诊断试剂为敏感或耐药。2.参考方法为敏感，试验体外诊断试剂为耐药。3.参考方法为耐药，试验体外诊断试剂为敏感。
上述公式针对抗细菌药物，检测结果相差1个倍比稀释浓度的范围内认为基本一致，进行评价指标计算。
偏倚是比较试验体外诊断试剂结果大于参考方法的百分比和试验体外诊断试剂结果小于参考方法的百分比，计算两者差异，以确定试验体外诊断试剂结果与参考方法的差异是否明显偏离或主要在一个方向上偏离。本文以一种偏倚计算方法为例，如申请人有其他公认合理的偏倚计算，也可提供相关依据。以参考方法MIC ≤ 2、4、8、16、32、> 32为例（表2）：
对于偏倚的计算，进行比较的试验体外诊断试剂和参考方法的MIC范围应相同。如果参考方法的MIC值的实际范围大于试验体外诊断试剂的MIC范围，那么参考方法低于试验体外诊断试剂的最小MIC值的部分，应进行合并，使参考方法的最小MIC值与试验体外诊断试剂的最小MIC相同；同样，参考方法高于试验体外诊断试剂的最大MIC值的部分，应进行合并，使参考方法的最大MIC值与试验体外诊断试剂的最大MIC值相同。
表2：MIC检测结果
(μg/mL) 参考方法 ≤ 2 4 8 16 32 > 32 试验方法 ≤ 2 A1 A2 A3 A4 A5 A6 4 B1 B2 B3 B4 B5 B6 8 C1 C2 C3 C4 C5 C6 16 D1 D2 D3 D4 D5 D6 32 E1 E2 E3 E4 E5 E6 > 32 F1 F2 F3 F4 F5 F6 合计 G1 G2 G3 G4 G5 G6 对于统一MIC范围后的偏倚计算，
N表示参考方法MIC值小于试验体外诊断试剂MIC值的百分比：
N1=参考方法最小MIC值到次大MIC值的总分离株数量(G1+G2+G3+G4+G5)。
N2=参考方法最小MIC值到次大MIC值范围内，参考方法的MIC值低于试验体外诊断试剂的MIC值的分离株数量（B1+C1+D1+E1+F1+C2+D2+E2+F2+D3+E3+F3+E4+F4+F5）。
N3=参考方法MIC值小于试验体外诊断试剂MIC值的百分比=N2/N1×100%。
M表示参考方法MIC值大于试验体外诊断试剂MIC值的百分比：
M1=参考方法最大MIC值到次小MIC值的总分离株数量(G2+G3+G4+G5+G6)。
M2=参考方法最大MIC值到次小MIC值范围内，参考方法的MIC值高于试验体外诊断试剂的MIC值的分离株数量(A2+A3+B3+A4+B4+C4+A5+B5+C5+D5+A6+B6+C6+D6+E6)
M3=参考方法MIC值大于试验体外诊断试剂MIC值的百分比=M2/M1×100%。
偏倚为N3与M3差值，差值应满足要求，并提供相关依据（该差值一般在±30%范围内）。
（3）临床试验可接受标准
一般情况下，针对细菌药敏检测临床试验可接受标准如下。
对于定性产品，重大错误和极重大错误不高于3%。
对于定量产品，建议EA和CA不低于90%；重大错误和极重大错误不高于3%。
6．临床试验数据统计分析
针对每一种抗微生物药物分别采用R×C表形式总结两种方法的MIC检测结果，并针对每个折点总结药敏分类结果，据此计算各评价指标及其95%置信区间。此外，针对适用菌种/属分别进行亚组分析。
对于微小错误/重大错误/极重大错误的结果，应按照方案要求结合临床信息进行详细分析。
临床试验应针对试验体外诊断试剂培养失败的情况进行统计分析。试验体外诊断试剂培养失败的比例应能够满足临床需求。
7.其他需考虑的情形：
（1）由于该类产品组成中可能包含多种抗微生物药物，如适用可考虑采用以下方式提供相应的临床证据：
如申请人此次申报的试验体外诊断试剂中的抗微生物药物部分或全部包含在申请人既往已上市同类产品中，且抗微生物药物完全相同，申请人可提供既往已上市产品抗微生物药物的临床试验资料支持试验体外诊断试剂中相同抗微生物药物成分的临床性能。
此处所指的试验体外诊断试剂与申请人既往已获证产品的“抗微生物药物完全相同”，是指产品适用范围、阳性判断值、抗微生物药物成分、抗微生物药物浓度及梯度设置、生产工艺、原材料来源、质量控制等完全相同。对于抗微生物药物浓度梯度设置需要减少的情形，如删减后药物浓度仍能覆盖S/I/R折点，且在敏感折点以下有不少于2个浓度梯度的设置，耐药折点以上有不少于1个浓度梯度的设置，也可考虑适用本原则。
申请人应提供以上各要素完全相同的证据，如可论证该抗微生物药物完全相同，可提供既往产品的临床试验资料(包括伦理批件，临床试验方案、临床试验小结和报告)作为支持该抗微生物药物上市的临床证据。
（2）如产品涉及不同的判读方式（人工判读/机器判读），机器判读和人工判读应分别与参考方法进行比较，并针对机器判读和人工判读的结果单独进行分析。
8.伦理学要求
临床试验应当遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理学准则，必须获得伦理委员会的同意。研究者应充分考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见。
9.临床试验方案
体外诊断试剂临床试验应按照同一临床试验方案在多家临床试验机构开展，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由该实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程。
试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的参考方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。
临床试验开始前，建议进行临床试验的培训，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。
10.临床试验小结和报告
应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。
应提供试验体外诊断试剂和对比方法的质控菌株检测记录表，包括质控菌株、菌株来源、检测日期、检测结果等信息。
应提供数据汇总表，包括年龄、性别、临床背景信息、样本类型、分离鉴定日期、试验体外诊断试剂检测结果、参考方法检测结果等。
(五)产品说明书
产品说明书格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容均应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。
抗微生物药物敏感性检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。
1.【预期用途】
应至少包括以下内容：
1.1根据产品设计不同可表述为：该产品用于临床分离的XXX微生物体外抗微生物药物敏感性检测，或该产品用于XXX药物体外细菌敏感性检测，适用范围应结合申报产品的临床性能的确认情况进行描述。
1.2应阐述与预期用途相关的临床适应证及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。
2.【检验原理】
描述药物敏感性检测方法、原理等。
描述试剂盒的技术原理，如反应体系中包含哪些类型的反应（如鉴定、药物敏感性等），如何得到最终的结果。
3.【主要组成成分】
3.1详细说明试剂盒内组分，如药物及缩写或代码，药物浓度，培养基，显色液，可图示包被的药物或底物及其分布。
3.2试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分，应列出相关试剂的生产企业、产品名称以及备案凭证号或注册证号（如有）等信息。
4.【储存条件及有效期】
试剂盒的实时稳定性、开封稳定性（如适用）、运输稳定性、冻融次数要求（如涉及）等。
4.1对试剂盒的实时稳定性、开封稳定性（如适用）等信息做详细介绍，包括环境温湿度、避光条件等影响稳定性的条件。如试剂需要配制，则应对配制后的试剂的储存条件、稳定性做详细介绍。
4.2如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。
4.3对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。
4.4注明生产日期、使用期限或失效日期（可见标签）。
5.【适用仪器】
说明可适用的仪器及型号，不能泛指某一系列仪器，并提供与仪器有关的信息以便用户能够正确选择使用。
6.【样本要求】
重点明确以下内容
6.1样本要求：应注明样本要求（如样本应为临床分离的纯菌落）。
6.2样本培养条件要求：应注明样本培养条件及时间，对于冻存菌种有无要求（如冻存菌株需要活化并传代后使用，传代代次要求）。
6.3样本活化用培养基要求：应注明活化菌株用培养基有无要求。
6.4样本保存条件：应注明临床分离纯菌的培养后保存条件。
6.5样本制备后（菌悬液）保存条件：应注明菌悬液保存条件。
上述描述均应建立在相关性能评价及稳定性研究的基础上。
7.【检验方法】
描述自动分析的工作流程或者详细说明试验操作的各个步骤，例如：
7.1详细说明各试剂组分的稀释、混合及其他必要的处理程序、试剂的使用方法（自动/半自动/手工）、注意事项等。
7.2详细描述待测样本菌悬液制备方法，包括步骤及注意事项。
7.3描述接种量：加样体积、顺序等。
7.4描述手工或上机操作等。
7.5质量控制方法：描述质量控制的建议及相关操作步骤等,包括对照孔的设置，接种菌株纯度要求，以质量控制表的形式推荐质控微生物及已知的结果和浓度范围。
8.【阳性判断值】
明确阳性判断值确定的参考文件，以列表形式明确药物折点。
9.【检验结果的解释】
针对适用的参考文件，对每个抗微生物药物提供结果解释，包括定性或MIC结果。举例说明异常结果，无效结果，并进一步建议。
10.【检验方法局限性】
对于特定结果，或不可接受结果，或不一致结果给出补充试验的建议。
对于抗微生物药物临床性能不可接受、耐药或敏感菌株验证不充分、设置浓度不能覆盖折点浓度、微生物生长失败超过10%等情形，应进行说明。
11.【产品性能指标】
描述产品性能，包括以下内容：
11.1准确性：说明准确性评价结果。
11.2精密度：说明精密度的评价结果，如：重复性、批间差、再现性等性能。
11.3 临床性能：对临床试验结果进行总结。
12.【注意事项】
应至少包括以下内容：
12.1如产品出现某些显性性状时，应提示相应的措施，如包装袋破损不得使用等。
12.2临床实验室应严格遵守国家生物安全相关法律法规，对使用的板卡进行规范处理等。
(六)质量管理体系文件
质量管理体系文件主要包括生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序质量、管理体系的测量/分析/改进程序、其他质量体系程序信息、质量管理体系核查文件。申请人应按照相关法规要求建立相应的质量管理体系，确保产品在符合质量管理体系的环境下生产。
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