左心耳封堵器临床试验指标如何确定？

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《左心耳封堵器临床试验设计主要评价指标（含随访时间）如何考虑》的共性问题解答：

当申请适用范围为：该产品适用于CHA2DS2-VASc评分≥2分，且长期口服抗凝治疗禁忌或抗凝治疗后仍有卒中风险的非瓣膜性房颤患者。可采用单组临床试验设计，主要评价指标选择术后12个月左心耳封堵成功率及12个月缺血性卒中发生率，或术后12个月复合终点发生率。

当申请适用范围为：该产品用于预防左心耳中可能形成的血栓栓塞并降低适合抗凝治疗或对抗凝治疗禁忌的非瓣膜性心房颤动患者出现致命性出血事件的风险。需采用随机对照临床试验设计，主要评价指标需考虑主要安全性评价指标和主要有效性评价指标。主要安全性评价指标可考虑术后12 个月时与手术相关的并发症、全因死亡或严重出血的复合终点；主要有效性评价指标可考虑术后12 个月时缺血性卒中和全身性栓塞的复合终点，及术后45天封堵成功率。

我们来对其进行解读：

左心耳封堵器（LAAO）是预防非瓣膜性房颤患者卒中的重要三类植入器械。在进行医疗器械注册时，临床试验的设计（特别是评价指标和随访时间）直接决定了产品的上市路径和标签范围。

本次解答的核心逻辑在于：“适用范围（Indication）决定试验设计”。CMDE根据目标人群的不同（是否耐受抗凝），明确了两种截然不同的医疗器械临床试验路径。

路径一：针对“抗凝禁忌”人群（单组设计）

如果产品的目标是那些“不能吃药”或“吃药没用”的患者（即长期口服抗凝治疗禁忌或抗凝后仍有风险），由于这部分患者缺乏标准的药物治疗方案作为对照，审评机构允许采用单组目标值设计（Single-arm）。

• 主要评价指标：侧重于证明封堵本身的有效性和预防卒中的能力。
  • 术后12个月左心耳封堵成功率；
  • 术后12个月缺血性卒中发生率；
  • 或术后12个月复合终点发生率。

路径二：针对“适合抗凝/预防出血”人群（RCT设计）

如果产品宣称要替代抗凝药，用于那些“原本可以抗凝但为了降低出血风险”的患者，那么这就属于与标准治疗（抗凝药）的“正面硬刚”。审评机构强制要求采用随机对照临床试验（RCT）设计，通常是以口服抗凝药（如华法林或NOACs）作为对照组。

• 主要安全性指标：术后12个月的复合终点（手术并发症 + 全因死亡 + 严重出血）。这主要是为了证明封堵器不比吃药更危险（非劣效）。
• 主要有效性指标：
  • 远期疗效：术后12个月缺血性卒中和全身性栓塞的复合终点。
  • 近期疗效：术后45天封堵成功率（通常对应器械植入后的内皮化和药物过渡期）。

总结与对比

为了方便企业在制定医疗器械临床评价策略时参考，我们将两种情形整理如下表：

综上，企业在申报前必须明确产品的市场定位。不同的适用范围宣称，对应的临床成本和周期差异巨大。