医疗器械临床试验数据四大关键问题解析
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《医疗器械临床试验答疑专栏（一）》的共性问题解答：
2018年3月29日，我中心举办了医疗器械临床试验指导原则公益培训班，临床试验管理项目工作组就如何从清单的角度评价医疗器械的安全有效性、医疗器械临床评价基本要求、接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则以及医疗器械临床试验设计指导原则等行业关注度较高的内容进行了专题授课。
此次公益培训现场共收集到229个临床评价相关的问题，部分共性问题在培训班进行了现场解答，其他具有代表性的共性问题的答疑，我中心将以专栏的形式在微信公众号“中国器审”中定期推出，敬请关注。
开展平行对照临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，是否可选择相似产品作为对照产品？
开展平行对照临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，可综合考虑产品设计特征、临床试验前研究结果、风险受益分析、临床试验目的、临床试验评价指标和随访时间等因素，考虑选择疗效和安全性已得到公认、适用范围与试验器械相同、临床试验设定的评价指标与试验器械具有可比性的已上市相似产品作为对照产品。
已有境外医疗器械临床试验数据的产品，如境内也有已发布的相应产品的临床试验指导原则，此时产品境外临床试验数据是否必须完全满足境内相应指导原则要求？
境外进行的临床试验可能符合试验开展所在国家（地区）的技术审评要求，但不一定完全符合我国相关审评要求。例如进行临床试验设计时，有些国家仅要求临床试验能够得出器械性能达到某一观察终点的结论。但在我国申报注册时，可能要求该器械性能达到多个观察终点才可确认其有效性，且医疗器械的安全性有适当的证据支持。若国家药品监督管理局发布特定医疗器械的技术审评指导原则中含有对其临床试验的相关要求，该器械境外临床试验应考虑有关要求，存在不一致时，应提供充分、合理的理由和依据。
接受境外医疗器械临床试验数据时，是否境外临床试验数据中一定需要包括华人试验数据？
接受境外医疗器械临床试验数据时，境外临床试验数据中不一定需要包括华人试验数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据指导原则》，可能对临床试验结果产生影响的因素不仅限于人种差异，需根据产品特性综合考虑受试人群差异、临床试验条件差异等的影响。虽然已知这些因素客观存在并会对临床试验产生一定的影响，但对各因素影响程度的判定还应结合拟申报器械的特性、临床试验目的等进行。根据医疗器械发展现状、临床使用经验、以及对相关疾病和诊疗方法的认知，能够对大部分医疗器械的临床试验数据所产生的影响判定出不具有实际临床意义时，可不要求逐一证明。能够确定某些因素对临床试验数据产生有临床意义的影响时，或难以判定某些因素对临床试验数据是否产生有临床意义的影响时，申请人应阐明降低或消除各项差异影响所采用的方法，如可根据需要考虑进行对受试人群进行亚组设计，或对已有的临床试验数据进行亚组分析。
列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械是否必须在境内开展临床试验？
根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械，可以根据本指导原则提交境外临床试验数据。在遵循伦理原则、依法原则和科学原则的基础上，境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求，数据科学、完整、充分，可不在境内开展临床试验。
我们来对其进行解读：
在策划与执行医疗器械临床试验时，申办方往往会遇到关于对照产品选择、境外数据使用等一系列关键策略问题。这些决策直接关系到试验的科学性、合规性以及最终注册申报的成败。以下，我们针对四个行业高度关注的热点问题进行概要性解读。
问题一：能否选择“相似产品”作为临床试验对照？
答案：在有合理理由时可以。
在平行对照临床试验中，首选的对照产品应当是已在中国上市的、技术和临床应用相似的“同类产品”。但如果因合理理由（例如同类产品已退市、无法采购等）确实无法采用，法规允许选择“相似产品”作为替代。
但选择“相似产品”有严格的前提，必须综合评估并论证其满足：
- 疗效和安全性已得到公认。
- 适用范围与试验器械相同。
- 临床试验设定的评价指标具有可比性。
最终决策需综合产品的设计、风险、试验目的等多种因素，并给出充分的理由。
问题二：境外临床数据是否需完全满足中国指导原则？
答案：应考虑中国要求，不一致时需合理论证。
一份在国外获批上市的产品的临床试验，虽然满足了当地的法规要求，但其数据不一定能完全满足中国的审评要求。例如，中国针对某类产品的临床试验指导原则可能要求验证多个观察终点，而境外试验可能只验证了其中一个。
因此，当存在针对该产品的中国技术审评指导原则时，申办方必须将境外临床试验数据与指导原则中的要求进行对比。如果存在不一致，必须提供充分、合理的理由和依据来解释这些差异，并论证其对产品在中国人群中使用的安全有效性没有影响。
问题三：接受境外数据时，必须包含华人数据吗？
答案：不一定需要。
法规并未强制要求所有提交的境外临床试验数据中必须包含华人受试者。监管机构采取的是一种更科学、更全面的风险评估方法。审查的重点是综合评价各类差异（包括但不限于人种、受试人群疾病特征、临床试验条件等）是否对试验结果产生有实际临床意义的影响。
- 对于大多数器械，若能判定这些差异不具有实际临床意义，则可不必逐一证明。
- 当某些因素确实或可能产生影响时，申-办方则需要阐述降低或消除这些影响的方法，例如通过对境外数据进行亚组分析等方式来提供额外证据。
问题四：列入“审批目录”的高风险器械，能用境外数据吗？
答案：可以。
即便是被列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的最高风险等级的医疗器械，也同样适用《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》。
这意味着，只要申办方提交的境外医疗器械临床试验数据遵循了伦理、依法和科学三大原则，且数据本身科学、完整、充分，能够满足中国的相关技术审评要求，那么该产品也可以不在中国境内重复开展临床试验。
钦思咨询专家视角：开放与严谨并存的审评趋势
上述解答清晰地展示了中国医疗器械注册审评的一个重要趋势：在科学和法规符合的前提下，对境外临床数据的接受度越来越高，体现了与国际接轨的开放态度。然而，开放不等于放松。对于数据的质量、差异的论证以及与中国特定要求的比对，监管机构提出了更为严谨和细致的要求。在我们的医疗器械临床咨询服务中，我们致力于帮助客户深度剖析其现有医疗器械临床试验数据的完整性和合规性，制定最高效的注册申报策略。