IVD临床试验对比方法：采用测序法需提交的资料解析

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《体外诊断试剂在进行临床试验时，如采用测序方法作为对比方法，针对测序方法应提供哪些临床资料》的共性问题解答：

1. 信息性内容：采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。
　　1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；
　　1.2 应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。

2. 方法学验证信息
　　2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。
　　2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

3.测序结果信息
　　除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

我们来对其进行解读：

对于许多创新的分子诊断试剂，尤其是基因突变检测试剂，在进行医疗器械临床试验时，往往需要采用基因测序法（如Sanger测序）作为“金标准”或对比方法。监管机构为了确保这种“比对”是公平且科学的，不仅关注申报产品本身，也对作为“标尺”的测序对比方法提出了全面、细致的资料要求。申办方必须充分证明其采用的测序方法是经过良好设计、充分验证和有效质控的。

核心原则：证明对比方法的科学性与准确性

在审评员眼中，您不仅要证明您的“产品”是准确的，还要首先证明您用来衡量产品的“尺子”是精准的。因此，围绕测序对比方法所提交的资料，核心目的就是全方位论证该方法的科学、严谨与可靠。

第一部分：方法信息（你是如何做的？）

这部分资料旨在让审评员清晰地了解您所用测序方法的全貌。

• 仪器与试剂：需要提供测序方法的基本原理（如Sanger测序法）、所用测序仪的具体型号、以及配套的测序试剂和消耗品的相关信息。
• 引物设计：这是关键中的关键。需要提供测序所用引物的详细信息，如选择的基因区段、引物的分子量、纯度、功能性实验数据等。最重要的是，必须论证引物的设计能够合理地、全面地覆盖您申报试剂所要检测的全部目标核酸区段、突变位点及所有突变类型。

第二部分：方法学验证（你做得好吗？）

这部分资料旨在用数据证明您所建立的测序方法性能可靠、结果可信。

• 分析性能验证：您需要对所选用的测序方法的分析性能进行合理的验证，尤其要关注并确认其最低检测限（LOD），即能可靠检出靶标的最低浓度或拷贝数。建议将测序方法的性能与您申报试剂的相关性能进行适当的比较分析。
• 质量控制：必须为该测序方法建立并使用合理的阳性质控品和阴性质控品。在检测临床样本时，每批次都应包含这些质控品，以监控整个检测流程的质量。

第三部分：结果呈现（向我证明）

这部分资料旨在向审评员透明地展示原始结果和分析过程。

• 代表性图谱：除了提交总结性的结果数据表，还必须挑选并提交有代表性的临床样本的测序图谱（即测序峰图）以及对应的结果分析资料。这有助于审评员直观地核实您对测序结果的判读是否准确。

钦思咨询专家视角：将对比方法视为一个独立系统

从上述要求可以看出，NMPA要求申办方将IVD临床试验对比方法几乎当成一个独立的分析系统来对待。它的设计、验证、质控和结果呈现，都需要一套完整的资料包来支持。在项目规划初期就将对比方法的建立和验证工作纳入其中，并同步准备好相应的文档，是避免在注册审评阶段因此类问题而被要求补充资料的关键。

在医疗器械临床咨询中，我们强调临床方案的完整性，这不仅包括对申报产品的研究，也包括对IVD临床试验对比方法的严格验证。我们的团队能指导您建立科学的对比方法验证体系，并准备出符合审评要求的全套资料，确保您的临床数据包坚实可靠。