体外诊断试剂样本稳定性浓度要求及审评痛点

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《体外诊断试剂样本稳定性研究用样本应当重点考虑的因素是什么》的共性问题解答：

应重点考虑样本浓度的选择，至少包含阴性样本、弱阳性样本和中/强阳性样本，以考察不同浓度样本的稳定性及对检测是否产生影响。

我们来对其进行解读：

不同浓度梯度设定的法规底层逻辑与合规风险

在日常的第二、三类医疗器械注册申报实践中，部分企业出于节约成本或图省事的目的，往往仅采用单一高浓度临床样本进行冷冻冻融或室温保存稳定性验证。这种取巧做法在技术审评环节是典型的“高频发补项”。不同靶标浓度的样本在相同的恶劣储存条件下，其内部抗原、抗体或核酸的降解敏感度截然不同。弱阳性样本（尤其是接近检出限或临床决定水平的临界样本）对降解极为敏感，微小的效价损失就会导致假阴性结果；而高浓度样本即便发生了部分降解，其残余量依然可能触发阳性检出，从而掩盖了试剂真实的不稳定缺陷。这不仅意味着分析性能验证的失效，更会直接威胁到终端医院的医疗器械使用质量。

我们建议，企业在规划此类研究时，务必结合试剂预期用途精准配制样本。对于定性检测试剂，弱阳性样本的浓度应精准控制在检出限（LoD）的1.5至3倍区间内，以此作为该试剂最严苛的“压力测试”底线。此外，如果是涉及基质或防腐剂配方优化的变更，企业在梳理体外诊断试剂变更概述时，也必须重新审视过往的稳定性数据是否还能覆盖变更后的情形，必要时需即刻启动全浓度梯度的补充验证。

发补痛点横向剖析与性能自洽策略

无视梯度要求的后果不仅仅局限于单项稳定性实验被毙，审评员通常会基于此点横向质疑整个分析性能评估体系的自洽性。例如在提交免疫层析试剂精密度研究资料时，法规同样强制要求包含包含弱阳性在内的不同梯度样本。如果企业提交的精密度报告中弱阳性样本的变异系数（CV值）已经处于压线状态，而稳定性研究中又恰好“遗漏”了对弱阳性梯度的考察，技术审评中心将有绝对理由怀疑该试剂在真实储运环境下的检测可靠性，进而下发严厉的补充要求。

针对这一痛点，除了严守阴性、弱阳性、中/强阳性的三梯度基准线，还要确保样本基质类型（如血清、血浆、全血必须分别验证）与实际临床样本的高度一致。在面对特殊靶标或多重联检试剂复杂的性能验证方案设计时，准确预判审评尺度是项目顺利获批的关键。如您在稳定性方案设计或发补答辩中遇到技术瓶颈，欢迎联系钦思咨询获取具有实操落地价值的专业法规支持。