HCV RNA试剂基因型覆盖在临床试验中的要求与罕见型别策略

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂临床试验中，对于不同型别覆盖如何考虑》的共性问题解答：

HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型，其中HCV1b和2a基因型在我国较为常见；6型主要见于南方地区。
相关产品临床试验中应尽可能纳入不同型别的阳性样本（具体例数可参考丙肝指导原则要求），应包含国内流行的主要型别。对于在国内罕见的4、5型，在临床前包容性研究进行了充分验证的前提下，临床试验中不再要求进行血清盘等样本的评价。说明书应在检验方法的局限性中说明，因样本量有限，该产品针对4、5型的检测性能尚无充分临床评价数据支持。

我们来对其进行解读：

HCV（丙型肝炎病毒）因其“高变异性”而著称，这给体外诊断试剂注册带来了巨大的挑战。如果引物探针设计未能覆盖所有基因型，就会出现漏检。在临床试验阶段，如何证明产品对各种基因型的“包容性”，同时又解决罕见型别样本难寻的困境？CMDE 此次解答给出了务实的指导。

抓大放小：必须覆盖的“主流型别”

进行HCV RNA试剂基因型覆盖研究时，首先要立足于中国流行病学现状。根据解答，以下三种型别是临床试验的“必选项”：

• 1b型 和 2a型： 这是全中国范围内最常见的型别，必须纳入足够的阳性病例。
• 6型： 虽然在北方较少，但在中国南方地区（如广东、广西）较为普遍。因此，临床试验机构的选择最好能南北搭配，确保能收集到6型样本。

在进行医疗器械临床评价规划时，企业应依据《丙型肝炎病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则》，确保这三种主要型别的例数满足统计学要求。

罕见型别：以“临床前”换“临床”

对于中国极其罕见的 4型 和 5型 HCV，要在有限的临床试验周期内收集到阳性样本几乎是不可能的。CMDE 采取了灵活的豁免政策，但有前提条件：

• 前提：临床前研究必须充分。 虽然临床上采不到病人的血，但企业必须在实验室阶段，通过购买商业化的基因型盘（Genotype Panel）、质粒或假病毒，对 4型 和 5型 进行充分的分析性能验证（包容性研究）。只有证明了“理论上能测”，才能豁免“实际上测不到”的临床样本。
• 后果：说明书必须坦诚。 既然没有临床数据，就必须在医疗器械说明书的【检验方法的局限性】项下明确告知用户：“因样本量有限，该产品针对4、5型的检测性能尚无充分临床评价数据支持。”

钦思观点

合规的本质是科学与可行性的平衡。 CMDE 对于 HCV 罕见型别的处理方式，体现了监管的科学灵活性。对于企业而言，不要试图在临床试验中造假或勉强凑数。通过扎实的临床前研究数据来换取临床样本的豁免，是最高效且合规的医疗器械注册策略。