深度解析ISO 13485体系中验证与确认的区别与联系：医疗器械注册的基石
引言：构建医疗器械质量与合规的坚实地基
在医疗器械全生命周期的质量管理体系中，有两个概念如双子星般存在，它们贯穿于产品从构思到上市的每一个环节，直接决定了产品的安全性、有效性以及最终能否顺利通过监管机构的审评。这两个概念便是“验证（Verification）”与“确认（Validation）”。作为钦思咨询医疗器械法规专家，我们在长期的医疗器械注册咨询工作中发现，尽管ISO 13485标准和各国的GMP法规早已对这两个术语进行了明确定义，但在实际操作层面，研发工程师、质量工程师乃至企业管理者往往仍对其界限感到模糊，导致在第二、三类医疗器械注册申报过程中，频繁出现因V&V（验证与确认）资料不充分、逻辑混乱而引发的发补（补充资料）甚至退审。
本文旨在打破教科书式的定义罗列，结合NMPA（中国国家药品监督管理局）、FDA（美国食品药品监督管理局）及ISO标准的最新要求，从设计开发、生产工艺、软件生命周期、包装系统等多个维度，提供一份详尽、深入且极具实操性的指南。我们将探讨如何在满足合规要求的同时，利用V&V活动真正提升产品质量，并通过精准的医疗器械注册咨询策略，帮助企业规避监管风险。
1.1 核心概念的迷思与澄清
在深入技术细节之前，我们必须先在哲学层面厘清“验证”与“确认”的本质差异。行业内流传着一句经典的概括：“验证是问‘我们是否正确地制造了产品？’（Did we build the device right?），而确认是问‘我们是否制造了正确的产品？’（Did we build the right device?）”。
这句话虽然通俗，但在实际执行中往往需要更深层的解读。验证关注的是“输入与输出的一致性”，它是一个工程学的过程，甚至可以说是一个数学过程——A是否等于B？如果设计输入要求设备的最大输出电压是5V，那么验证活动就是用万用表测量输出端，看它是否在5V±误差范围内。这是一个客观的、物理层面的事实核查。
相比之下，确认关注的是“产品与用户需求的匹配性”，它是一个医学和人因工程学的过程。如果用户需求是“设备必须便携且易于在紧急情况下操作”，那么单纯测量重量（验证）是不够的，你必须让医生在模拟的急救场景下背着设备奔跑并进行操作，看是否真的满足“便携且易用”的需求。确认往往涉及主观评价、临床数据和真实环境下的综合表现。
1.2 法规框架下的强制性要求
在中国，医疗器械注册的法规环境日益严苛。国家药品监督管理局发布的《医疗器械生产质量管理规范》（2025年第107号公告，即中国医疗器械GMP）第一百三十一条明确规定：
验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。
确认：确认：通过提供客观证据对预定用途或者应用要求是否得到满足的认定过程。
对于致力于申请第二、三类医疗器械注册的企业而言，理解并执行这些规定不是可选项，而是必选项。GMP第一百三十条虽然允许企业根据产品特点说明不适用条款，但设计控制中的验证与确认、关键工序和特殊过程的确认，通常被视为不可豁免的核心要素。一旦在体系核查或注册审评中被认定为V&V缺失或无效，将直接导致注册失败。
法规溯源与国际标准对比：从ISO到NMPA
要深刻理解V&V的实施逻辑，必须将其置于全球法规协调的大背景下。医疗器械行业是一个高度全球化的行业，ISO 13485:2016作为质量管理体系的通用标准，构建了V&V的基础框架，而NMPA的法规在很大程度上与之接轨，同时保留了中国监管的特色。
2.1 ISO 13485:2016 中的 V&V 地图
在ISO 13485标准中，验证和确认的身影无处不在，主要集中在第7章“产品实现”中：
7.3.5 设计和开发验证：要求制定验证计划，保留验证记录，确保设计输出满足设计输入。
7.3.6 设计和开发确认：要求在产品交付或实施前完成，确保产品满足规定的应用要求或预期用途。
7.5.6 生产和服务提供过程的确认：这是工艺确认（Process Validation）的条款，强调当过程输出不能由后续监视或测量加以验证时，必须对过程进行确认。
7.5.2 产品的清洁：如果清洁是关键步骤，同样需要验证。
4.1.6 软件确认：用于质量管理体系的计算机软件必须在初次使用前进行确认。
2.2 NMPA 生产质量管理规范的特殊考量
NMPA的GMP规范在吸收ISO精神的同时，对某些环节提出了更具体的要求，特别是在无菌医疗器械和植入性医疗器械的附录中。例如，《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》详细规定了灭菌过程、洁净室环境控制的验证与确认要求。对于从事医疗器械注册咨询的专业人士来说，必须提醒客户：中国的监管机构对于“特殊过程”的定义非常敏感。
| 比较维度 | ISO 13485:2016 | NMPA GMP (中国) | FDA 21 CFR 820 (美国) |
| 设计验证 | 7.3.5 条款，强调计划、方法和记录 | 第54条，强调客观证据和记录 | 820.30(f)，强调风险分析和统计技术 |
| 设计确认 | 7.3.6 条款，包含临床评价 | 第55条，强调预期用途和临床评价 | 820.30(g)，强调真实或模拟使用条件 |
| 工艺确认 | 7.5.6 条款，特定过程需确认 | 第49-52条，关键工序/特殊过程必须确认 | 820.75，若过程结果不能被完全核实则需确认 |
| 软件验证 | 4.1.6 软件确认 | 独立软件指导原则，强调生命周期 | 强调软件验证（Verification）及确认 |
从上表可以看出，尽管术语略有差异，但核心逻辑高度一致。特别是在第二、三类医疗器械注册中，NMPA审评中心（CMDE）的技术审评要求往往参照国际先进标准（如IEC 60601系列、ISO 10993系列），这就要求企业在准备注册资料时，不仅要符合GMP的“形”，更要具备科学验证的“神”。
2.3 术语的演变与误区
在早期的质量管理实践中，人们往往混淆“检验（Inspection）”、“测试（Testing）”与“验证（Verification）”。
检验通常是对最终产品进行的合格性判定。
测试是验证的一种手段。
验证是一个系统性的过程，包含策划、执行、记录和批准。
在医疗器械注册申报资料中，常见的一个发补问题是：“申请人仅提供了成品的出厂检验报告，未提供充分的设计验证资料。”这反映了企业试图用“检验”替代“验证”的错误思维。检验只能证明这一个样品是好的，而验证（结合统计学）能证明设计是稳健的。
设计开发中的验证与确认：瀑布模型下的精细化运作
设计控制（Design Control）是医疗器械设计开发的核心，而V&V是设计控制中最关键的两个节点。FDA推崇的“瀑布模型”清晰地展示了V&V在设计流程中的位置：设计验证连接“设计输出”与“设计输入”，设计确认连接“医疗器械（成品）”与“用户需求”。
3.1 用户需求（User Needs）与设计输入（Design Inputs）的转换
一切始于用户需求。然而，用户需求往往是模糊的、定性的。例如，外科医生可能会说：“我希望这个电刀手柄握起来舒服，而且长时间手术不累。”
这是一个用户需求，但它无法直接被验证。研发工程师必须将其转化为可量化的设计输入：
用户需求：手柄握感舒适。
设计输入：
手柄直径：20mm ± 2mm。
表面粗糙度：Ra 0.8 – 1.6。
重量：< 150g。
重心位置：距前端 40-60% 处。
在这个阶段，医疗器械注册咨询顾问的作用是帮助企业审查这种转换的完整性。如果转化不完全，就会导致验证通过（直径做到了20mm），但确认失败（医生还是觉得累，因为重心设计不对）。
3.2 设计验证（Design Verification）：硬科学的战场
设计验证的核心任务是证明设计输出满足设计输入。这通常在实验室环境（Bench Test）下进行，不涉及人（或者仅涉及人的物理属性）。
3.2.1 验证计划与方法的选择
验证不能是随机的测试。在第二、三类医疗器械注册中，审评员会重点审查《设计验证计划》。计划应包含：
验证项目：如电气安全、电磁兼容、机械性能、生物相容性、化学性能等。
测试方法：优先采用国家标准（GB）、行业标准（YY）或国际标准（ISO/IEC）。如果没有适用标准，必须制定企业内部测试方法（SOP）并进行方法学验证。
样本量：这是最容易被挑战的地方。为什么测3台？为什么测59台？必须有统计学依据。
3.2.2 典型验证活动解析
- 电气安全与EMC验证：对于有源医疗器械，GB 9706.1（IEC 60601-1）和YY 0505（IEC 60601-1-2）是必须跨越的门槛。验证不仅仅是送检第三方实验室拿一张报告，企业内部必须在研发阶段进行预测试。
案例：某监护仪在第三方检测时发现辐射发射超标。整改时发现是因为内部排线布局随意，成了发射天线。这说明设计输出（图纸、工艺）未能满足输入要求（EMC标准）。
- 机械性能验证：以吻合器为例，验证项目包括吻合钉成型高度、切割刀硬度、击发力等。
深度分析：验证不仅要测平均值，还要测标准差。如果设计输入要求击发力<200N，实测平均190N，但标准差很大，有部分产品可能超过200N，这就需要通过统计容差区间（Tolerance Interval）来判定验证是否通过。
- 生物学评价验证：GB/T 16886（ISO 10993）系列标准。验证方式可以是试验（如细胞毒性、致敏、皮内反应），也可以是基于文献和材料表征的评价。
策略：在医疗器械注册策略中，对于成熟材料（如304不锈钢），通过化学表征+毒理学评估来豁免生物学试验是一条高效路径，但这属于广义的“验证”范畴——通过分析提供客观证据。
3.3 设计确认（Design Validation）：回到临床场景
设计确认是为了回答“我们是否做出了正确的产品”。它必须在规定的使用条件下，针对预期的用户进行。
3.3.1 模拟使用测试（Simulated Use Testing）
这是设计确认最常见的形式。
场景：某急救呼吸机，预期用途包含在救护车转运中使用。
确认活动：不能只在安静的实验室测试。必须构建一个模拟环境，包含救护车的震动、噪音（80分贝以上）、光照变化。让急救医生（真实用户）在模拟环境中操作设备，观察是否能听清报警，屏幕是否反光看不清，按键是否容易误触。
3.3.2 动物实验（Animal Study）
对于植入类或创新类器械，动物实验往往是设计确认的重要组成部分。
目的：验证产品与生物组织的相互作用，这是台架测试无法模拟的。
注意：动物实验的设计必须符合GLP（良好实验室规范）要求，且终点指标设定要科学。
3.3.3 临床评价（Clinical Evaluation）
在NMPA体系下，临床评价是产品上市前确认的终极环节。根据《医疗器械临床评价技术指导原则》，企业可以通过同品种比对或临床试验来进行评价。
同品种比对：通过详尽对比申报产品与已上市同品种产品的差异，论证这些差异不会带来新的安全性有效性风险。这是一种基于证据的确认。
临床试验：对于高风险的第三类医疗器械注册（如人工心脏、冠脉支架），通常必须进行临床试验。这是最直接的“确认”，在真实人体上验证产品的预期用途是否实现。
3.4 验证与确认的迭代关系
V&V不是一次性的活动。在产品生命周期中，只要有设计变更（Design Change），就必须评估是否需要重新验证（Re-verification）和重新确认（Re-validation）。
案例：某厂家为了降低成本，将外壳材料从PC改为ABS。
验证：需要重新测试外壳强度、阻燃性、生物相容性。
确认：如果ABS的触感不同，或者更滑，可能影响医生抓握，需要进行可用性确认。
工艺验证（Process Validation）：从IQ到PQ的科学进阶
除了设计环节，生产制造环节的验证（通常称为工艺验证或过程确认）是GMP检查的重灾区。很多企业混淆了“过程验证（Verification）”和“过程确认（Validation）”。
4.1 何时需要确认？“特殊过程”的判定逻辑
NMPA GMP 第五十条(此处指2025年第107号)及ISO 13485 第7.5.6条均规定：当过程的结果不能通过其后的检验和试验完全验证时，或者过程的缺陷仅在产品使用后才显露时，该过程必须进行确认。
这里有一个决策树：
过程输出是否可测量？
是 -> 进入下一步。
否 -> 必须确认（如焊接内部微观结构）。
测量是否会破坏产品？
是 -> 必须确认（如灭菌、封口强度）。
否 -> 进入下一步。
是否对所有产品进行100%检验？
是 -> 可以不确认，视为过程验证（如外观检查）。
否（抽检） -> 必须确认，以保证未被抽检产品的质量（如注塑尺寸，虽然可测，但不可能测几百万个产品的每个尺寸）。
常见需要确认的工艺：灭菌、无菌包装封口、注塑、焊接（超声波、激光）、铸造、热处理、冻干、软件安装、清洁等。
4.2 安装确认（IQ, Installation Qualification）
IQ是地基。它的目的是证明设备及其辅助系统已按照制造商的规范正确安装。
关键检查点：
文件资料：说明书、电路图、软件备份、材质证明。
公用工程：电压（220V/380V）、气压（0.6MPa）、水质、环境温湿度。
安全设施：急停按钮、安全光栅、接地保护。
校准：关键仪表（温度表、压力表、计时器）必须经过校准且在有效期内。
在医疗器械注册咨询中，我们常发现企业的IQ报告只是一张简单的“安装完成单”，这是不合规的。IQ应该是一份详细的检查清单（Checklist），每一项都要有客观证据（如万用表测得电压221V的照片）。
4.3 运行确认（OQ, Operational Qualification）
OQ的核心是确立工艺参数的操作窗口（Operating Window）或设计空间（Design Space）。我们不仅要证明设备能转，还要证明它在极限参数下也能生产出合格产品。
- 挑战性试验（Worst Case Study）：以热封机为例，如果设定温度是180℃，公差是±5℃。OQ必须验证在175℃（下限）和185℃（上限）时，封口强度依然合格。同时还要考虑压力和时间的上下限组合（如低温+低压+短时间，高温+高压+长时间）。
报警与断电测试：验证设备在参数超标时能否报警并停机？断电重启后数据是否丢失？。
4.4 性能确认（PQ, Performance Qualification）
PQ是在OQ建立的参数范围内，模拟真实生产条件，证明工艺的稳定性（Stability）和能力（Capability）。
三批次原则：通常要求至少连续生产三批，每批的批量应与商业化生产规模相当。
引入变异：PQ必须包含日常生产中可能遇到的变异，如：
不同班次的操作工。
设备的冷启动和热运行。
不同批次的原材料。
环境温湿度的自然波动。
统计过程控制（SPC）：计算Ppk/Cpk值。通常要求Cpk > 1.33，以证明过程能力充足。
4.5 案例深度剖析：环氧乙烷灭菌确认
灭菌确认是所有工艺确认中最复杂、法规要求最严的一种（遵循ISO 11135标准）。
物理确认：在灭菌柜内布满温湿度探头（如20-30个），验证柜内温度分布的均匀性。
微生物确认：使用生物指示剂（BI，枯草杆菌黑色变种芽孢），放置在产品最难灭菌的位置（PCD，过程挑战装置）。
半周期法：为了证明安全性，通常采用半周期法（Half-cycle method），即证明在半个灭菌周期的时间内就能杀灭所有微生物（达到无菌保证水平SAL 10^-6），那么全周期就是双保险。
对于申请第二、三类医疗器械注册的无菌产品，灭菌确认报告是审评员必读文件。任何参数设定的合理性依据缺失（如为什么预热时间是6小时？），都会导致发补。
软件的验证与确认：数字时代的特殊挑战
随着独立软件（SaMD）和含软件医疗器械（SiMD）的普及，软件V&V成为了NMPA技术审评的重中之重。软件不同于硬件，它没有物理磨损，其失效往往源于逻辑错误。
5.1 软件生存周期模型
根据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》及GB/T 25000.51标准，软件开发需遵循生存周期模型（如敏捷开发、瀑布模型）。
5.2 软件验证（Software Verification）：代码层面的纠错
软件验证贯穿于开发的每一个阶段：
单元测试（Unit Testing）：针对最小的代码模块（函数、类）进行测试。这通常由开发人员完成，需保证代码覆盖率。
集成测试（Integration Testing）：验证各模块组装在一起后，接口数据传递是否正确。
系统测试（System Testing）：在真实或模拟的系统环境下，验证软件功能是否满足SRS（软件需求规范）。
关键点：静态分析（Code Review）也是验证的一种。检查代码是否符合编程规范，是否有死代码、无限循环隐患。
5.3 软件确认（Software Validation）：用户层面的验收
软件确认通常等同于用户测试或现场测试。
真实环境：必须在目标运行环境（特定的OS版本、硬件配置、网络带宽）下运行。
典型工作流：测试用例应覆盖医生的真实操作路径。例如，对于PACS软件，从病人登记、影像采集、图像处理、测量标注到报告打印的全流程。
现成软件（OTS）的考量：如果使用了Windows系统或第三方算法库，虽然无法验证其源代码，但必须验证其在系统中的集成效果和配置正确性。
5.4 网络安全（Cybersecurity）与数据完整性
在万物互联时代，软件V&V必须包含网络安全。
验证：进行渗透测试、漏洞扫描、模糊测试（Fuzz Testing）。
数据完整性：验证审计追踪（Audit Trail）功能，确保数据的产生、修改、删除都有迹可循，符合ALCOA+原则。
对于医疗器械注册咨询而言，软件资料的整理是一大难点。NMPA要求根据软件安全性级别（A/B/C级）提交不同详尽程度的文档。对于C级（高风险）软件，必须提交详细的测试计划、测试用例和测试报告，每一行需求都要能追溯到具体的测试用例（Traceability）。
包装验证：无菌屏障系统的最后防线
无菌医疗器械的包装不仅仅是容器，它是一个无菌屏障系统（SBS）。包装验证必须遵循ISO 11607标准。
6.1 验证与确认的双重属性
包装验证包含物理属性的验证和全生命周期的确认。
验证（物理测试）：
密封强度（ASTM F88）：拉力测试，验证封口是否牢固。
完整性（ASTM F1929）：染料渗透试验，验证封口是否有微小通道泄漏。
气泡试验（ASTM F2096）：验证整个袋子是否有破损。
6.2 确认（模拟生命周期）
必须证明包装在经过灭菌、运输、老化后，依然能保持无菌。
灭菌适应性：证明灭菌过程（如EO气体、辐照）不会破坏包装材料，也不会产生有毒残留。
运输模拟（ASTM D4169）：模拟产品从工厂到医院的运输过程，包括跌落、振动、堆码、低气压。这是对包装保护能力的确认。
有效期验证（老化试验）：
加速老化（ASTM F1980）：利用Arrhenius方程，在高温下（如55℃）加速材料老化，快速推算有效期。
实时老化：这是金标准。NMPA要求在注册时提交加速老化数据，但必须并行开展实时老化，并在上市后持续监控。
常见发补点：很多企业先做老化，再做运输测试，这是错误的。真实的逻辑是：产品先经过运输（造成潜在损伤），然后储存（老化），最后使用。或者先老化（材料变脆），再运输（受力破碎）。ISO 11607推荐的顺序通常包含：灭菌 -> 运输模拟 -> 老化（或老化 -> 运输），最后进行无菌完整性测试。
风险管理（ISO 14971）在V&V中的灵魂作用
验证与确认不是孤立的技术动作，它们必须由风险管理驱动。ISO 14971:2019要求风险管理贯穿全生命周期。
7.1 V&V作为风险控制的验证手段
当我们识别出一个风险（如“电池过热导致烫伤”），并采取了控制措施（如“增加温度熔断器”），我们必须验证这个措施：
实施验证：熔断器真的装上去了吗？（检查BOM表、实物）。
有效性验证：熔断器在过热时真的会断开吗？（功能测试）。
7.2 剩余风险的确认
在所有的V&V活动结束后，必须综合评价产品的剩余风险。如果设计确认中发现，虽然产品功能正常，但报警声音太刺耳导致护士产生听觉疲劳（厌烦报警），这就是一个新的风险。必须重新评估风险收益比。
在第二、三类医疗器械注册申报资料的《风险管理报告》中，必须列出所有V&V活动所覆盖的风险点。如果某个风险点没有对应的验证报告支持，那就是严重的体系缺陷。
医疗器械注册咨询视角：如何规避发补与失败
作为专业的医疗器械注册咨询机构，钦思咨询在协助客户应对NMPA审评时，总结出以下高频问题及应对策略。
8.1 样本量的“灵魂拷问”
NMPA审评员现在非常关注样本量的统计学依据。
问题：“设计验证报告中，拉伸强度测试仅选取了3个样品，请说明理由。”
对策：如果产品是批量生产的，3个样品显然不足以代表总体分布。企业应依据GB/T 2828.1或结合风险等级设定置信度（如95%）和可靠性（如90%），计算出所需的样本量（可能需要20-60个）。如果是破坏性试验且样品昂贵，需提供详细的同质性分析和历史数据支持，论证小样本的合理性。
8.2 “等效产品”的陷阱
在设计确认（临床评价）中，企业常宣称与某竞品等效。
问题：“对比产品使用316L不锈钢，申报产品使用304不锈钢，请验证差异的影响。”
对策：这不能仅靠“通过生物学测试”一句话带过。需要从材料的耐腐蚀性、机械强度、加工工艺等多个维度进行对比验证，甚至模拟体液环境下的长期浸泡试验。
8.3 软件版本的混淆
问题：“软件验证报告中的版本号是V1.0，但检测报告是V1.1，说明书是V1.2，请解释。”
对策：必须建立严格的配置管理（Configuration Management）。每一次代码变更（即使是修一个Bug），都应触发回归测试（Regression Testing），并评估是否需要更新验证报告。V&V文档的版本历史必须清晰可追溯。
8.4 委托生产与外包验证
很多企业将灭菌、运输测试外包。
问题：“灭菌确认报告由第三方出具，但参数与注册申报参数不一致。”
对策：企业作为注册人，对所有外包活动负全责。必须审核第三方出具的方案和报告，确保其参数设置覆盖了申报产品的实际情况（如装载方式、包装密度）。
结论与展望：将V&V内化为企业基因
综上所述，ISO 13485体系中的“验证”与“确认”绝非简单的文字游戏，而是保证医疗器械安全有效的两道防火墙。
验证是工程师的严谨承诺：我们严格按照图纸和标准制造了产品。
确认是医学专家的郑重背书：这款产品真正能解决患者的病痛。
对于致力于长期发展的医疗器械企业，特别是涉及第二、三类医疗器械注册的创新型企业，建议：
早期介入：不要等到样机定型才开始考虑V&V。V&V计划应在立项阶段就纳入项目管理。
人才培养：培养既懂工程技术，又懂法规统计学的复合型人才，或者聘请专业的医疗器械注册咨询顾问作为外脑。
体系思维：不要为了注册而凑V&V资料。将V&V活动真正融入日常研发和生产流程，使其成为发现问题、改进质量的工具，而不仅仅是合规的负担。
钦思医药技术咨询(杭州)有限公司愿做您合规路上的领航员，通过专业的法规解读和实操指导，助您穿越验证与确认的迷雾，顺利抵达产品上市的彼岸。