具有不同参考区间的体外诊断试剂临床评价样本量与统计要求

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《具有不同参考区间的体外诊断试剂如何进行临床评价》的共性问题解答：

列入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录的产品，在进行临床评价时，应选择不少于100例样本进行研究。由于已知的生理变化（如女性生理周期、性别、年龄等不同），而具有不同参考区间的定量检测试剂，如促黄体生成素检测试剂，在不同性别、不同生理周期女性中具有不同的参考区间，应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并不需要对不同参考区间人群进行分层统计。对于不同人群参考区间具有明显不同临床决策指导意义的检测试剂，如全量程C反应蛋白检测试剂，应分别对超敏和常规用途参考区间的适用人群各纳入至少100例样本进行临床评价，并对不同的人群进行分层统计。

我们来对其进行解读：

对于列入《免临床试验体外诊断试剂目录》的产品，企业通常采用“同品种比对”的方式进行评价，基础样本量要求通常是不当于100例。然而，当试剂针对不同人群（如性别、年龄、生理周期）存在不同的参考区间时，是否需要针对每个区间都单独收集100例样本并分层统计？这直接关系到体外诊断试剂注册的成本与周期，CMDE此次解答给出了明确的判别标准。

情形一：生理变化导致的参考区间差异（无需分层）

如果参考区间的差异仅仅是由于生理状态的不同（如促黄体生成素LH在女性不同生理周期、不同性别中的水平自然波动），但检测结果的临床意义是一致的，即关注的是物质本身的浓度水平。对于这类具有不同参考区间的体外诊断试剂：

• 样本要求： 总样本量不少于100例即可。
• 覆盖要求： 样本浓度需覆盖线性/测量区间，并包含预期的适用人群及干扰样本。
• 统计要求： 不需要对不同参考区间的人群进行分层统计（例如，不需要特意凑齐100例卵泡期、100例黄体期）。

情形二：临床决策意义显著不同（必须分层）

如果参考区间的不同对应着截然不同的临床用途或决策意义，情况则完全不同。最典型的例子是全量程C反应蛋白（CRP）：

• 超敏CRP（hs-CRP）： 往往用于心血管疾病风险评估，关注低浓度区间。
• 常规CRP： 用于感染或炎症的诊断，关注较高浓度区间。

对于这类试剂，CMDE要求必须进行分层评价。这意味着你需要分别为“超敏用途”和“常规用途”各纳入至少100例样本，并分别进行统计分析。这实际上属于更细致的医疗器械临床评价范畴，增加了工作量，但确保了两种不同临床用途的有效性都能得到充分验证。

钦思观点

准确理解“临床决策意义”是区分上述两种情形的关键。企业在制定评价方案时，不能一概而论地为了省事而合并统计，也不能盲目增加样本量造成浪费。如果您在把握评价路径或撰写申报资料时遇到困难，建议咨询专业的医疗器械注册咨询机构，以制定最科学、合规的注册策略。