医疗器械临床试验：单组目标值设计的适用情形与常见误区
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《医疗器械临床试验设计常见问题专栏——单组目标值设计》的共性问题解答：
随着临床评价改革的纵深化推进，各类产品的临床评价推荐路径清晰明确。需要开展临床试验的产品与国际趋同，集中于高风险产品和新产品。为助推医疗器械创新发展和高质量发展，提高临床试验科学性，器审中心总结相关审评经验，系统性对临床试验的常见问题进行分析并提出建议。
是否可以采用单组目标值设计？
随机、设盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，应当被优先考虑。
单组目标值设计的实质是将主要评价指标的试验结果与事先指定的有临床意义的目标值进行比较，确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。与平行对照试验相比，单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚，由于时间上的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等，应审慎选择。
综合分析申报产品适用范围、设计特征、临床试验需要解决的问题、同类产品上市情况和现有的标准治疗方法等因素后，确需考虑单组目标值设计时，需充分考虑以下问题：
一是申报产品是否符合单组目标值的适用情形，包括试验器械是否技术成熟且对其适用疾病已有深刻了解，以及设置对照是否在客观上不可行。对于试验器械技术成熟且对其适用疾病已有深刻了解的，通常已有多个产品注册上市和/或该类产品有充分的临床证据，一般来说，需有公开发布的指导原则、审评要点、共性问题解答以及公开报告等公开信息予以支持。设置对照客观不可行的情形较为少见，例如已有充分的临床证据表明试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行。
二是试验器械的适用人群、主要评价指标（如观察方法、随访时间、判定标准等）是否可被充分定义且相对稳定。
三是是否可获得公认的目标值或者科学构建目标值。目标值包括客观性能标准（Objective performance criteria，OPC）和性能目标（Performance goal，PG）两种。OPC通常来源于医疗器械审评机构、相关标准化组织、权威医学组织发布的文件。
若没有公开发表的OPC，构建PG作为目标值时，单组设计的临床证据水平更低。PG的构建通常需要全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的临床研究数据，并进行科学分析（如Meta分析），考虑因素包括但不限于是否可获取充分的临床数据用于PG构建，是否可识别影响临床试验结果的重要混杂因素，构建PG所用临床数据的混杂因素与临床试验是否具有一致性，构建PG所用病例基线水平与试验人群是否具有一致性，构建PG所用临床数据的评价指标、检测方法和随访时间与临床试验是否具有一致性，构建PG所用临床研究是否采取了统一且标准化的与临床试验具有可比性的干预，构建PG所用临床研究是否为近期开展、能否代表当前的临床水平等。
单组目标值设计常见问题及相关建议？
现将技术审评过程中发现的不恰当的采用单组目标值设计情形总结分析如下，并提出相关建议：
一、创新产品和同品种首个产品不是选择单组目标值设计的合理理由。对于创新和同品种首个产品，申请人将单组目标值设计简单归因于设置对照在客观上不可行。实际上，申请人需将申报产品与相同适用范围下尽可能相似的产品或者标准治疗方法进行对照，以支持申报产品的风险收益分析。
以拟用于高危PCI辅助支持治疗的介入式左心室辅助装置临床试验设计为例，目前各类经皮机械循环辅助装置用于高危PCI辅助支持治疗中，缺乏关键证据证明某类产品的绝对优势，指南对各类经皮机械循环辅助装置的推荐更倾向同一推荐级别。故用于高危PCI辅助支持治疗的介入式左心室辅助装置不符合“当设置对照在客观上不可行时”单组试验的适用条件，应进行随机对照设计，证明此类产品临床收益大于风险。
又如申报产品在相同适用范围下存在相似的医疗器械，以对照产品价格较高或者临床试验机构没有采购等理由，认为现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性，从而选择单组目标值设计。实际上，此种情形不属于“设置对照在客观上不可行”，不能作为选择单组目标值设计的合理理由。
二、应深刻理解单组目标值设计相较于随机对照临床试验存在的固有偏倚以及其可提供的临床证据的有限性。注册申请人需综合考虑申报产品安全和性能基本原则符合性、风险收益分析、临床试验需要解决的问题，确保选择的设计类型及临床试验结果可以证明产品临床受益大于风险。
以部分可降解卵圆孔未闭封堵器为例，在临床大多数情况下，卵圆孔未闭并不需要治疗，仅在某些情况如对发生过不明原因脑卒中的卵圆孔未闭患者使用此类产品对卵圆孔进行封堵，有可能降低脑卒中的发生比例。此种预防方式临床尚未得到公认，已有支持文献证据水平较低，如采用单组目标值设计，则不能证明卵圆孔未闭人群使用该产品后可降低卒中复发风险，不能证明受益。同时产品植入后可能带来血栓形成、器械栓塞、肺栓塞、心律失常（房颤、房扑）、心包积液、心脏压塞、出血、残余分流等风险，综合考量后临床试验结果无法推论出此类产品临床受益大于风险。
以药物洗脱球囊扩张导管为例，由于单组目标值试验的固有缺陷,不能证明申报产品优效于不含药物的球囊扩张导管，或者非劣效于同类药物球囊扩张导管，无法判定产品临床受益大于风险。
三、与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床意义的目标值。在选择单组目标值设计时，需要首先确认是否可获得公开发表的公认的目标值，或者是否有具有一定质量水平及相当数量病例的临床研究数据支持科学构建目标值。
技术审评过程中，部分产品为了能够采用单组目标值设计，通过限制适用范围的方式以在形式上满足“设置对照在客观上不可行”的条件。限制后的适用范围常常存在与临床实际需求不符合，且部分限制条件在临床上没有明确界定等问题，因此通常存在用于构建目标值的临床研究病例与试验人群、不一致的情形。
四、采用单组目标值设计，建议通过沟通交流途径，与器审中心进行事先确认。按照《医疗器械临床试验设计指导原则》和本文所述条件，申报产品确需选择单组目标值设计时，若无公开发布的指导原则、审评要点、共性问题解答、公开报告以及审评论坛等公开信息支持时，注册申请人应充分利用创新医疗器械沟通交流、受理前沟通交流、审评前置沟通交流、用于罕见病防治的医疗器械受理前咨询等多种沟通交流机制，准备充分的支持性资料（包括产品适用范围、设计特征、临床前证据、临床试验需要解决的问题、单组目标值设计的选择理由、单组目标值的设定依据等），经与器审中心研究、讨论并确认后再开展临床试验，避免后续因临床试验设计缺陷，导致延误产品上市进程。
我们来对其进行解读：
在医疗器械临床试验中，试验设计是决定成败的基石。本次CMDE的解答聚焦于“单组目标值设计”，这是一种不设立同期对照组（即不设安慰剂组或阳性对照组），而是将试验组的结果与一个预先设定的“及格线”（即目标值）进行比较的设计。
CMDE的态度非常明确：单组目标值设计因其固有的偏倚，证据等级低，应“审慎选择”，而“随机、设盲、平行对照”（RCT）才是应被优先考虑的黄金标准。
误区一：“创新产品”或“同类首个”应采用单组设计？
这是本次解答重点驳斥的常见误区。
CMDE明确指出，“创新产品和同品种首个产品不是选择单组目标值设计的合理理由”。恰恰相反，创新产品（如创新医疗器械注册）更需要通过与“标准治疗方法”（SOC）的对照，来证明其“受益大于风险”。
- 案例1：介入式左心室辅助装置。尽管是创新技术，但由于临床上缺乏其绝对优势的证据，不符合“设置对照客观不可行”的条件，因此应采用随机对照设计。
- 案例2：卵圆孔未闭（PFO）封堵器。其预防卒中的受益尚未公认，若采用单组设计，仅能展示产品的性能和风险（如血栓、心律失常），却无法证明其核心的“临床受益”（降低卒中复发风险）。因此，无法推论出“受益大于风险”。
- 案例3：药物洗脱球囊（DCB）。单组试验无法证明其优于“普通球囊”（PBA），也无法证明其非劣于“同类药球”，同样无法判定受益大于风险。
此外，“对照产品价格较高”或“临床机构没有采购”等商业理由，绝不能作为“客观上不可行”的依据。
真正的适用情形：极度严苛且罕见
那么，什么时候才真正适用单组目标值设计？CMDE给出了两个必须同时满足的条件：
- 技术成熟且疾病认知深刻：该技术已有充分的临床证据（如多个同类产品上市、有明确指南或共识支持），临床应用和评价标准已非常稳定。
- 设置对照在客观上不可行：这种情况“较为少见”。例如，已有充分证据表明试验器械的风险受益“过于悬殊”（即远超现有疗法），此时再设置对照组会让对照组患者承受不必要的风险，存在伦理问题。
关键：目标值（OPC/PG）的科学设定
如果确定要采用单组目标值设计，其“及格线”（目标值）的设定就是科学性的关键。
- 首选 OPC（客观性能标准）：这是最好的目标值，来源于监管机构、标准化组织或权威医学学会发布的“公认标准”。
- 次选 PG（性能目标）：如果缺少公认的OPC，企业需要自行“科学构建”PG。CMDE对此提出了极高要求：PG必须基于对“近期、高质量、大样本、统一干预”的临床数据（如Meta分析）进行科学构建，且构建PG所用的人群、评价指标、随访时间等必须与本次临床试验保持高度一致。
CMDE特别批评了“为了采用单组设计而强行限制适用范围”的做法，这往往导致试验人群与构建PG的人群不一致，使得比较失去意义。
钦思咨询的建议：必须提前沟通
本次解答的最后一段是给所有企业的核心建议：如果你认为你的产品必须采用单组目标值设计，且没有现成的指南或公开信息支持，必须提前与器审中心沟通。
企业应准备充分的支持性资料，利用创新医疗器械沟通、受理前沟通等机制，与审评机构就“为何选择单组设计”和“目标值的设定依据”进行充分讨论并获得确认。这是制定高风险产品医疗器械注册策略的关键一步，盲目开展试验很可能导致后续因设计缺陷而被否决，浪费巨大的时间和研发成本。如需专业的沟通支持，欢迎进行医疗器械注册咨询。