经导管三尖瓣器械血栓形成试验：为何推荐体内试验？
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《经导管三尖瓣置换和修复器械如何进行血栓形成试验》的共性问题解答：
经导管三尖瓣置换和修复器械与循环血液直接接触，根据GB/T 16886系列标准需进行血栓评价。GB/T 16886.4-2022中血栓试验分为体外试验、体内/半体内试验，对于经导管三尖瓣置换和修复器械推荐进行体内血栓形成试验。可通过原位植入动物试验进行血栓形成评价，同时需要结合该产品的临床使用及相关指南，明确动物试验中抗凝药物使用剂量并论证其合理性，综合分析对血栓形成试验结果的影响。此外，应提供动物试验中血栓形成结果可接受性的支持依据。
我们来对其进行解读：
经导管三尖瓣置换和修复器械（TVR/TTR）是高风险的（通常为三类）植入器械，其瓣架、瓣叶或锚定结构会与循环血液长期直接接触，因此血栓形成是其最关键的安全性和有效性风险之一。本次解答为企业在进行第二、三类医疗器械注册时，如何科学开展经导管三尖瓣器械血栓形成试验提供了明确的路径。
为何推荐体内（in vivo）试验？
GB/T 16886.4标准虽然同时列出了体外（in vitro）和体内（in vivo）试验方法，但本次解答明确“推荐进行体内血栓形成试验”。
这是因为体外试验（如离体循环环路）很难模拟三尖瓣所处的复杂解剖位置和右心系统的低压、高流量动力学环境。对于这类结构复杂的器械，只有“原位植入动物试验”（即在动物模型中，通过与临床相似的路径将器械植入到三尖瓣位置）才能最真实地反映产品在体内的血栓风险。因此，开展医疗器械动物试验是进行此类器械生物学评价的必要环节。
试验设计的核心：抗凝方案的合理性论证
本次解答特别强调了“抗凝药物使用剂量”的问题，这是经导管三尖瓣器械血栓形成试验设计的重中之重。
在临床实践中，植入此类器械的患者术后都需要接受抗凝或抗血小板治疗。如果在动物试验中完全不使用抗凝药物，可能因动物模型自身的凝血激活（如手术创伤、异种排斥）导致试验器械血栓，这并不能真实反映器械本身的性能（即“假阴性”）。但如果抗凝药物剂量过强，又可能掩盖器械本身存在的致血栓风险（即“假阳性”）。
因此，企业在制定医疗器械动物试验方案时，必须：
- 结合临床指南：参考该产品在临床使用时推荐的抗凝方案（如使用肝素、华法林或新型口服抗凝药）。
- 论证合理性：论证所选动物模型（如猪、羊）在所选抗凝方案下的凝血指标（如ACT、APTT）与人体的对标关系，确保抗凝强度既能维持模型稳定，又不对器械评价产生过度干扰。
- 分析影响：在报告中必须分析所用抗凝方案对最终血栓结果的潜在影响。
结果评价：必须提供“可接受依据”
试验的最后一步是评价结果。解答要求企业“提供动物试验中血栓形成结果可接受性的支持依据”。
这意味着企业不能简单地描述“观察到少量血栓”。可接受依据通常来源于：
- 对比试验：与一款已在中国上市、临床性能公认良好的同类器械（即“对照器械”）在完全相同的动物模型和抗凝方案下进行“头对头”比较。
- 评价标准：证明申报器械的血栓形成情况（如血栓面积、重量、病理学评分）不劣于或优于对照器械。
总之，对于三尖瓣植入器械的医疗器械注册，一份科学、严谨、并充分论证了抗凝合理性的体内血栓形成试验报告，是医疗器械临床评价资料包中不可或缺的一部分。