持续葡萄糖监测系统新增儿童适用范围的临床评价路径

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《持续葡萄糖监测系统在原有成人适用范围的基础上新增申报儿童的适用范围，如何进行临床评价》的共性问题解答：

持续葡萄糖监测系统（Continuous Glucose Monitoring System，CGMS）目前批准适用范围一般为“产品用于糖尿病成年患者（≥18岁）的组织间液葡萄糖水平的连续或定期监测。产品可提供并存储连续葡萄糖值，供用户跟踪葡萄糖浓度变化的趋势，如葡萄糖水平低于或高于预设值，产品可发出提醒。产品测量结果不作为决定和调整糖尿病患者治疗方案的依据。”国际儿童和青少年糖尿病学会（ISPAD）发布的《2022 ISPAD临床实践指南：儿童、青少年和年轻糖尿病患者的血糖目标和血糖监测》中推荐将儿童、青少年及25岁以下年轻患者纳入持续葡萄糖监测（CGM）控制目标。已上市用于成人的持续葡萄糖检测系统拟增加2-17岁儿童适用范围时，在已有成人适用范围批准的基础上，需通过临床试验路径进行临床评价。

2-17岁儿童可分为2-5岁、6-17岁2个年龄组。其中，6-17岁年龄组入组样本量应保持与成人临床试验要求一致，以静脉血糖值（使用EKF血糖检测仪或Yellow Spring Instrument（YSI）的检测结果）为对照，至少应入组60例提供1200个测量点。2-5岁年龄组儿童如考虑伦理学因素可采用指尖血测量血糖值作为对照，应入组一定样本量的受试者以保证主要评价指标满足要求。

临床试验可采用多中心的自身对照设计，主要评价指标包括：1.与参考值的20/20%的一致性，通过一致率表示；2.测量点落在Clarke误差栅格分析A+B区的比例；3.测量点落在Consensus误差栅格分析A+B区的比例；4.平均绝对相对误差值（MARD%）。

2-5岁、6-17岁各年龄组临床试验结果要求上述四项主要评价指标均应同时达到表1所列标准，方能认为产品性能符合临床应用需要，即按照共同主要终点设置。上述四项主要评价指标中有任何一项或多项未达到所列出的评价标准要求，则不认可产品性能。需注意的是，MARD%评价需先计算每位受试者水平的结果，而不能像其他指标直接计算所有测量点水平的汇总结果。

表1主要评价指标对应的评价标准及原则

指标	点估计	95%置信区间
参考值20/20%的一致率	≥65%	≥60%
Clarke误差栅格A+B区的比例	≥95%	≥90%
Consensus误差栅格A+B区的比例	≥95%	≥90%
平均绝对相对误差值（MARD%）	＜18%	＜20%*

*评价95%置信区间的上限，其余指标评价下限。

上述关于持续葡萄糖监测系统临床试验设计的要求，仅针对传统持续葡萄糖检测系统，即产品用于糖尿病患者的组织间液葡萄糖水平的连续或定期监测，测量结果不作为决定和调整糖尿病患者治疗方案的依据。

我们来对其进行解读：

持续葡萄糖监测系统（CGMS）在糖尿病管理中扮演着日益重要的角色。随着国际指南（如ISPAD 2022）推荐将CGM用于儿童及青少年，许多已获批成人使用的CGMS产品面临着“扩增适用人群”的需求。本次解答明确了持续葡萄糖监测系统新增儿童适用范围（2-17岁）的注册路径和技术要求，核心要点是：必须通过医疗器械临床试验进行评价。

年龄分组与差异化的试验设计

本次解答首先强调了对儿童群体的精细化管理，要求将2-17岁的儿童划分为两个独立的年龄组进行研究：

• 6-17岁年龄组：要求相对严格。
  • 样本量：与成人试验保持一致，即至少60例受试者，提供1200个有效测量点。
  • 对照方法：必须使用高精度的静脉血糖值（YSI或EKF检测结果）作为“金标准”进行对比。
• 2-5岁年龄组：考虑到了伦理和操作可行性。
  • 对照方法：允许采用指尖血测量血糖值作为对照。这降低了低龄儿童采血的难度和伦理挑战。
  • 样本量：虽然未给出具体数字，但强调必须“入组一定样本量”，确保主要评价指标的统计学意义。

这种差异化设计，体现了在保证数据质量与受试者（特别是低龄儿童）保护之间的平衡，是企业在制定医疗器械临床评价方案时必须考虑的。

必须同时达标的四大“共同主要终点”

本次解答为持续葡萄糖监测系统新增儿童适用范围的临床试验设置了极高的成功门槛。企业需要采用多中心的自身对照设计，并且必须同时满足以下四个“共同主要评价指标”：

1. 与参考值的20/20%的一致性（一致率）；
2. 测量点落在Clarke误差栅格分析A+B区的比例；
3. 测量点落在Consensus误差栅格分析A+B区的比例；
4. 平均绝对相对误差值（MARD%）。

“共同主要终点”意味着这四项指标“一票否决”。只要有任何一项指标未达到标准，则该年龄组的试验即被视为失败，产品性能不被认可。这对于第二、三类医疗器械注册（CGMS通常为三类）来说，是相当严格的考验。

表1解读：严格且分层的评价标准

解答的核心在于下方的评价标准表。我们将其解读并制作成表格如下：

*原文注：评价95%置信区间的上限，其余指标评价下限。

从表格中可以清晰地看到：

• 标准差异：6-17岁组的标准全面严于2-5岁组（例如MARD%要求≤10% vs ≤15%）。这可能是考虑到6-17岁组采用了更精确的静脉血作为对照，同时也要求产品在青少年群体中表现出更高的准确性。
• 统计要求：所有指标均需评价其95%置信区间（CI）。对于MARD%，是评价CI的“上限”必须低于标准（如≤10%）；而对于其他三个一致性指标，是评价CI的“下限”必须高于标准（如≥99%）。
• MARD%计算：解答特别提醒，MARD%必须先计算“每位受试者”的平均值，再进行汇总分析，而不是将所有测量点直接汇总计算。

重要提醒：仅限“辅助监测”类CGMS

最后，本次解答明确，上述所有要求仅适用于“测量结果不作为决定和调整糖尿病患者治疗方案的依据”的传统CGMS（即辅助监测）。如果产品（如iCGM）声称可用于调整治疗方案（如指导胰岛S素注射），则需要更高级别的临床证据，不适用此路径。