医疗器械典型性型号选择的策略解析与法规要求

引言：典型性型号——决定注册成败的关键一步

在中国医疗器械注册的复杂流程中，“典型性型号”（Typical Model）的选择是一个基础性且至关重要的环节。它远非一次简单的技术决策，而是一项深刻影响产品上市时间、注册成本乃至最终成败的战略性部署。一个科学、合理的典型性型号选择，能够以最高效的方式证明整个注册单元内系列产品的安全性与有效性；反之，一个草率或错误的决定，则可能导致审评过程中的反复质询、补充检验要求，甚至直接导致注册申请被驳回，从而错失市场先机。

典型性型号选择的本质，是在全面代表性与检验经济性之间寻求最佳平衡。监管机构，如国家药品监督管理局（NMPA），其核心职责是保障公众健康和生命安全 。由于对同一注册单元内的每一个型号、每一种规格都进行全项检测既不现实也无必要，因此，监管体系依赖于注册申请人能够科学地遴选出“最坏情况”（Worst-case）或最具代表性的型号进行送检 。

这一过程深刻地反映了企业对其产品家族的风险管理理念和技术理解深度。监管机构通过审视企业对典型性型号的选择及其论证过程，可以评估其研发、质量和法规团队的专业能力。因此，一份逻辑严谨、证据确凿的典型性型号选择及覆盖性说明，不仅是注册资料的组成部分，更是企业向监管机构展示其尽职调查能力和质量管理体系成熟度的关键凭证。在启动这一流程之前，对产品的医疗器械分类界定必须有清晰的认知，因为产品的风险等级直接决定了监管的严格程度，并进而影响典型性型号选择的考量维度 。

第一章：基石——“医疗器械注册单元划分”的逻辑与原则

在探讨如何选择典型性型号之前，必须首先明确其选择的边界——即“医疗器械注册单元”（Registration Unit）。典型性型号的选择是在一个已经正确划分的注册单元内部进行的，它代表的是该单元内所有产品的共性与极端特性。若注册单元划分本身存在谬误，那么后续的典型性型号选择将变得毫无意义。

根据国家药品监督管理局发布的《医疗器械注册单元划分指导原则》，注册单元的划分主要依据四大核心要素：技术原理、结构组成、性能指标和适用范围 。这四大要素构成了产品本质属性的“四维坐标”，任何一个维度上的根本性差异，都可能成为划分不同注册单元的依据。

医疗器械技术审评中心（CMDE）发布的共性问题解答中，为我们提供了大量实践层面的指导案例 ：

• 血液透析浓缩物： 如果浓缩物最终配成的透析液离子浓度不同，或产品提供状态不同（如液-液配方与粉-粉配方），则应划分为不同的注册单元。这体现了“性能指标”和“结构组成”上的本质差异。
• 骨科植入物： 采用不同主体材料（例如，TA3纯钛、TC4钛合金、TC4 ELI钛合金）制成的产品，必须划分为不同的注册单元。这是由“结构组成”中的核心材料差异决定的。

注册单元的划分本身就是一项战略决策。一个过于宽泛的注册单元（例如，将多种不同机理的产品强行归为一类）会使得典型性型号的选择变得异常困难，甚至无法找到一个能完全覆盖所有风险的型号。而过于细碎的单元划分，则会急剧增加企业的注册检验、临床评价和首次注册费用，加重后续变更和延续注册的管理负担。

因此，科学的注册单元划分策略，应具备一定的前瞻性，为产品的生命周期管理和未来升级换代预留空间。一个精心规划的单元划分方案，可以使后续的产品线扩展和技术迭代在法规层面更为顺畅。例如，对于一个平台型技术，如果将初期产品依据核心技术差异合理划分为不同单元，那么未来新增一个技术原理略有不同的型号时，可以将其作为新的注册单元申报，而不会影响到已获批产品的注册证状态。这种将合规任务转化为战略优势的思维，是成熟医疗器械企业的重要标志。

第二章：核心原则——如何界定“最具有代表性”的型号

当注册单元被科学界定后，下一步便是依据法规的核心原则，在该单元内遴选出最具代表性的典型型号。多项指导原则明确指出了这一核心思想：“同一注册单元内所检产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性” 。为了实现这一目标，监管机构提出了三个关键的筛选维度，企业在选择时需综合考量并提供充分的论证。

这三个核心原则分别是 ：

1. 结构最复杂 (Most Complex Structure)： 典型型号应是注册单元内结构组成最全面的型号。它应包含最大数量的组件、附件、材料种类和功能模块。例如，对于一个模块化的监护系统，应选择那个配置了所有可选监测模块（如ECG, SpO2, NIBP, IBP, CO2等）的主机进行检测。对于一个由导管和附件组成的介入产品，应选择包含最多配件、结构最精细的型号。其背后的逻辑是，最复杂的结构意味着最多的材料接触界面、最复杂的电磁兼容环境和最繁琐的操作流程，这些都可能引入额外的风险。
2. 功能最齐全 (Most Comprehensive Functionality)： 典型型号应涵盖注册单元内所有型号声称的全部功能和运行模式。如果产品系列中包含基础版、标准版和高级版，那么应选择功能最强大的高级版作为典型型号。对于包含软件的设备，应选择那个集成了所有算法、具备所有分析功能和用户界面的软件版本。检验功能最全的型号，可以确保所有声称的性能指标都得到验证。
3. 风险最高 (Highest Risk)： 这是最核心也最需要深入分析的原则。风险最高的型号是指其在预期使用中或发生故障时，对患者或使用者可能造成的潜在伤害最大的型号。风险的评估是多维度的：
   • 能量输出： 对于有源设备，如电刀或激光治疗仪，应选择能量输出最高、模式最激进的型号。
   • 与人体接触： 对于植入或接触人体的无源器械，应选择与人体接触面积最大、接触时间最长、材料种类最多的型号进行生物相容性评价。
   • 临床关键性： 对于诊断设备，应选择用于诊断最危重疾病或其结果对临床决策影响最大的型号。
   • 性能极限： “最高风险”的范畴并不仅限于灾难性失效带来的安全风险，它同样应包含产品性能处于“极限边界”的有效性风险。例如，一个检测设备系列，其不同型号的检测范围不同，那么典型型号应选择那个声称检测限最低（最灵敏）或检测上限最高的型号。因为在性能参数的极限值上，产品最容易出现偏离或失效，测试这一“边缘案例”能够为整个产品系列的性能稳健性提供最强的保证。

在实践中，这三个原则往往是相互关联的。通常，结构最复杂、功能最齐全的型号，其潜在的风险点也最多，自然成为风险最高的型号。企业必须从这三个维度全面审视其产品线，并以书面形式清晰、有力地论证其选择的合理性。

第三章：分类施策——不同类别医疗器械的典型型号选择实践

尽管“结构最复杂、功能最齐全、风险最高”是通用原则，但在具体应用中，不同类别的医疗器械其考量的侧重点和挑战截然不同。注册申请人必须结合产品自身的技术特点，进行精细化的策略制定。

3.1 有源医疗器械

有源医疗器械，特别是大型设备或系统，通常由主机、多种功能模块和一系列附件构成，其排列组合可能产生海量的型号规格。一个典型的挑战是如何处理这种复杂的组合情况。北京市药品监督管理局发布的案例分析中，一个医用升温毯产品因控制器、毯子和传感器的不同组合，理论上可定义出76种注册型号 。

该案例明确指出，将所有排列组合作为独立型号进行申报是不可取且不被接受的 。正确的策略是：

• 简化型号定义： 以能够完成独立临床功能的主要组合作为核心规格型号进行申报。
• 明确选配件： 将不常用的附件作为“选配件”在注册证附件中列出。
• 全面配合检验： 所有选配件都必须与主机进行配合检验，以验证其兼容性和安全性。这可以通过典型性型号覆盖的方式完成，即选择最能挑战主机性能（如功率负载最大、电磁干扰最强）的附件组合进行测试。
• 检验机构的典型性声明： 特别是对于涉及GB 9706系列医用电气设备安全标准的检测，法规要求检验机构必须在报告中出具“型号典型性说明”，对型号选择的覆盖性和合理性进行评价和背书 。这要求企业必须与检验机构进行深入的技术沟通。

3.2 无源及植入性医疗器械

对于无源及植入性医疗器械，典型型号选择的核心驱动因素是材料、灭菌方式和物理性能。产品的生物相容性、力学性能和老化稳定性是审评关注的焦点。

CMDE的共性问题解答为我们提供了精确的指导 ：

• 表面处理的差异： 对于骨科金属植入物，表面经“着色阳极氧化”与“无着色”的产品，由于其化学本质和生物学行为相似，可选取一个最差情况（如涂层最厚、颜色最深）进行检测。然而，表面“微弧阳极氧化”与前两者在表面形貌和化学成分上有本质区别，因此不可相互替代，必须分别选择典型型号进行性能研究和检测。
• 材料的决定性： 正如第一章所述，不同的主体材料（如不同牌号的钛合金）直接导致了注册单元的划分，因此不存在用一种材料的测试结果覆盖另一种材料的可能性 。
• 尺寸与力学： 对于有承重要求的植入物（如接骨板、螺钉），通常应选择尺寸最小、结构最薄弱的型号进行力学性能测试，因为它代表了力学性能的“最差情况”。同时，也可能需要选择尺寸最大的型号来评估与解剖结构的最大适配性和潜在的应力遮挡效应。

3.3 体外诊断试剂 (IVD)

体外诊断试剂的“型号”通常指代不同的包装规格（如24人份/盒、48人份/盒）或包含不同辅助试剂的试剂盒配置。其典型性选择的关注点在于，这些差异是否会影响产品的分析性能、稳定性和均一性。

• 包装规格的覆盖： 《医疗器械注册自检管理规定》中明确要求，IVD产品的自检报告需包含“型号覆盖的相关资料” 。申请人必须详细说明不同包装规格间的差异（如瓶体材质、体积、灌装量），并论证这些差异不会对试剂的检出限、精密度、准确度及稳定性产生负面影响 。通常，选择最大和最小包装规格进行稳定性研究，是证明覆盖性的有力证据。
• 适用样本类型： 如果一个试剂盒声称适用于多种样本类型（如血清、血浆、全血），原则上需要对每种样本类型都进行充分的性能验证。临床试验也应考虑纳入具有代表性的样本类型 ¹⁰。
• 反应体系的差异： 如果不同型号的试剂盒尽管检测靶点相同，但其内部反应体系的关键组分（如抗体/抗原来源、酶浓度）有差异，则不能视为同一注册单元，更无法通过典型型号覆盖。

3.4 含软件组件及独立软件 (SaMD/SiMD)

医疗器械软件的典型性由其版本、功能和算法决定。《医疗器械软件注册审查指导原则》对此有详细规定 。

• 版本命名规则： 企业必须建立清晰的软件版本命名规则，该规则应能明确区分“重大软件更新”和“轻微软件更新”。
• 重大更新的界定： 凡是影响到医疗器械安全性、有效性、预期用途或核心功能的更新，均为重大更新。例如，采用了新的核心算法、新增了重要的临床应用功能（如从辅助检测升级为辅助诊断）、用户界面布局发生重大改变等，都属于重大更新 。发生重大更新的软件版本，实质上构成了一个新的“典型型号”，需要进行全面的评估和测试，甚至可能需要补充临床评价资料。
• 典型型号选择： 对于首次注册，应选择功能最完整、算法最复杂、集成了所有可选模块的软件版本作为典型型号。对于后续的变更，则依据更新的性质来判断是否需要重新进行典型型号的测试。

为了更直观地展示各类器械的考量重点，下表进行了归纳总结：

表1：不同类别医疗器械典型型号选择的核心驱动因素

第四章：补全拼图——差异性检验的角色与应用

在理想情况下，企业可以找到一个完美的“最坏情况”型号，它在结构、功能和风险三个维度上都全面超越注册单元内的其他所有型号。然而，在现实的产品开发中，这种情况并不总是存在。一个常见且棘手的场景是：注册单元内的不同型号，在不同的性能参数或风险点上各自代表了“最坏情况”。

例如，在一个血管支架产品系列中：

• 型号A： 直径最大、长度最长。它在结构上最复杂，对血管壁的支撑力和径向力要求最高，代表了力学性能的“最坏情况”。
• 型号B： 直径最小、长度最短，但表面带有一种独特的药物涂层，用于预防再狭窄。它在生物相容性（特别是药物溶出和毒性）方面，代表了“最高风险”。

在这种情况下，选择型号A或型号B都无法完全代表另一个型号的独特风险。此时，强行论证其中一个为唯一典型型号，不仅缺乏科学依据，也极易在技术审评中受到挑战。

监管法规为此提供了科学且灵活的解决方案——差异性检验 (Difference Testing) 。差异性检验是指，在选定一个主要典型型号进行全项检测的基础上，针对其他型号存在的、且未被主型号覆盖的特殊设计、特殊性能或特殊风险，补充进行针对性的专项检验。

以上述血管支架为例，一个科学的检验策略应为：

1. 选择主典型型号： 选择型号A作为主典型型号，对其进行全项的性能检验，包括力学性能（如径向支撑力、疲劳性能）、物理性能等。
2. 实施差异性检验： 针对型号B，仅进行与药物涂层相关的差异化项目检验，例如：药物含量均一性、体外药物溶出试验、以及全套的生物相容性试验（特别是细胞毒性、致敏、遗传毒性等）。
3. 组合申报资料： 最终提交的注册检验报告将由两部分组成：一份型号A的全项检验报告，和一份型号B的差异性项目检验报告，并附上一份详尽的检验策略说明，解释为何采用此种组合方式。

主动、透明地采用差异性检验策略，实际上是一种更高级的合规智慧。它向监管机构表明，企业不仅对自身产品的共性有深刻理解，更对其系列产品间的细微差异和潜在风险有清晰的认知和管控。这种模块化的测试策略，相比于试图构建一个有瑕疵的“单一最坏情况”论证，其科学基础更坚实，逻辑链条更完整，因而更容易获得审评员的认可。这不仅降低了因资料不充分而被要求补充检验的风险，也体现了企业严谨的科学态度，有助于建立与监管机构之间的信任，从而可能加速整个审评进程。

第五章：从实验室到临床——临床评价中的型号代表性考量

典型性代表的原则并不仅限于实验室的型式检验，它同样贯穿于产品的临床评价过程。无论是通过同品种对比路径还是开展临床试验路径，都需要论证所用数据能够代表整个注册单元内所有型号规格的安全性与有效性。

CMDE在其发布的共性问题中明确回应了“临床试验是否需使用申报产品的所有型号规格？”这一常见疑问。答案是否定的，但前提是企业必须提供一份强有力的论证报告，证明所选临床试验型号的代表性 。

构建这份论证报告，需要一个从非临床到临床的完整证据链：

1. 非临床研究是基础： 证明临床试验型号代表性的第一步，是利用充分的非临床研究数据（即型式检验和各项研究资料）来证明注册单元内各型号在技术原理、关键性能和生物学特性上是等效或可比的。如果非临床数据已经表明各型号间的差异不影响核心的安全有效性，那么临床结果的可推广性就有了坚实的基础。
2. 分析型号间差异： 必须以对比表的形式，清晰地列出临床试验所用型号与单元内其他型号的所有差异，包括但不限于尺寸、材料、软件算法、能量参数等。
3. 结合临床终点评估差异影响： 针对每一项差异，都需要结合临床试验的评价指标和终点事件，进行科学分析，论证该差异不会对临床结局产生实质性影响。例如，对于超声软组织切割止血设备，如果不同型号的刀头仅刀杆长度不同，而尖端设计、输出功率和性能指标完全一致，那么可以论证，对于切割、凝血效果这类主要评价指标，刀杆长度的差异不会产生影响 ⁶。
4. 独立的风险评估： 在某些情况下，即使差异看似微小，也可能引入新的临床风险。例如，在超声刀头的动物实验中，指导原则建议不同代表型号的刀头应在不同动物上独立进行评价，以避免出现无法区分分析的混杂问题 。

可以说，非临床阶段的典型型号检验数据，是临床阶段型号代表性论证的基石。如果在非临床阶段就采用了“主型号+差异性检验”的策略，那么在临床评价阶段，就可以更有力地论证为何只需对主型号进行临床试验，而其他型号的差异已通过非临床方式得到了充分的验证。这两个阶段的选择策略必须相互衔接，形成一个连贯、闭环的证据体系，共同支撑整个注册单元产品的安全性和有效性。

第六章：制胜文件——撰写一份无可辩驳的“型号覆盖说明”

无论是在应对型式检验、临床评价还是审评员的质询，一份高质量的“型号覆盖说明”（Model Coverage Explanation）文件都是不可或缺的核心资料。对于体外诊断试剂的自检注册申报，这份文件是法规的明确要求 ；对于其他类别的医疗器械，它虽未被普遍强制要求，但已成为行业内的最佳实践，是体现企业专业性和严谨性的关键。一份逻辑严密、证据充分的覆盖说明，能够主动解答审评员的潜在疑问，从而显著提升审评效率。

撰写一份无可辩驳的“型号覆盖说明”，应遵循以下结构和要素，并体现出医疗器械注册指南所倡导的严谨与规范：

1. 典型性声明与选择依据 (Declaration of Typicality)：
   • 文件开篇应明确声明哪个型号被选为典型型号（或主典型型号）。
   • 紧接着，必须系统性地阐述选择该型号的理由，即详细论述该型号为何满足“结构最复杂、功能最齐全、风险最高”的原则。应引用产品技术要求中的具体参数和设计特征来支撑论点。
2. 全面的型号规格对比表 (Comprehensive Comparison Table)：
   • 这是文件的核心。应创建一个详尽的表格，将注册单元内的所有型号/规格并排列出。
   • 对比的维度应全面覆盖所有可能影响安全性和有效性的方面，例如：
     • 物理特性： 结构组成、尺寸、重量、外形。
     • 材料信息： 各组件的材料、牌号、供应商（如适用）、与人体接触情况。
     • 性能指标： 关键技术参数、测量范围、精度、能量输出。
     • 软件信息： 软件版本号、核心算法、功能模块。
     • 适用范围与禁忌症： 是否存在细微差异。
   • 表格中应清晰地高亮或标注出各型号间的差异点，以便审阅者一目了然。
3. 科学的符合性评估与风险分析 (Scientific Conformity Assessment)：
   • 针对对比表中识别出的每一个差异点，必须逐一进行科学论证，说明为何该差异不会对产品的安全性和有效性产生不利影响，或者其风险已被充分控制。
   • 这部分的论证应基于公认的科学原理、行业标准、或企业内部的验证/确认研究数据。例如，论证某个材料差异不影响生物相容性时，可引用两种材料均符合同一ISO 10993标准的证明文件。论证尺寸差异不影响力学性能时，可引用有限元分析（FEA）报告或额外的力学测试数据。
4. 与检验报告的交叉引用 (Cross-reference to Test Data)：
   • 在进行符合性评估时，应将论证内容与提交的检验报告中的具体数据和结论进行关联。
   • 例如，“关于型号B的XX性能，虽未直接测试，但其关键参数劣于已通过测试的典型型号A（详见检验报告第X页，测试项Y），故可判定其符合要求。” 这种交叉引用将论证与客观证据紧密联系起来，使其更具说服力。

这份文件应被视为注册申报资料中一份正式的技术报告，而非简单的说明函。其撰写过程应由研发、质量、法规等多部门协作完成，确保技术细节的准确性和法规逻辑的严密性，最终目标是构建一个让审评员无需提出疑问、即可直接采信的完整证据包。

结论：超越合规——将典型型号选择融入产品研发战略

对医疗器械典型性型号的确定，绝非仅仅是注册申报阶段的一项孤立任务。它是一面镜子，映照出企业从产品设计、风险管理到法规策略的全方位能力。本次深度解析，我们系统阐述了从注册单元划分的基石，到典型型号选择的核心三原则，再到不同产品类别的差异化实践，以及差异性检验和临床评价中的延伸应用，最终落脚于如何撰写一份无可辩驳的覆盖性说明文件。

核心要点可总结如下：

• 单元决定边界： 科学的医疗器械注册单元划分是典型型号选择的逻辑前提。
• 三原则为核心： “结构最复杂、功能最齐全、风险最高”是遴选典型型号的根本依据。
• 分类施策是关键： 必须根据有源、无源、IVD、软件等不同产品的技术特性，调整考量的侧重点。
• 文档是铁证： 一份详尽、科学的“型号覆盖说明”是赢得监管信任、加速审评进程的制胜法宝。

更进一步，领先的医疗器械企业已将典型型号选择的考量前置到产品研发（R&D）的早期阶段，实践“为注册而设计”（Design for Registration）的理念。在产品立项和设计开发时，如果研发团队能够预见到某些微小的设计差异（如增加一个非关键性的尺寸规格、或使用一种性能相似但来源不同的材料）可能会在未来导致复杂的差异性检验，甚至需要划分新的注册单元，他们就可能在设计上做出优化，从源头上简化产品系列，避免不必要的法规障碍。

这种前瞻性的战略思维，将法规合规从产品上市前的“关卡”转变为贯穿产品全生命周期的“导航系统”。它不仅能节约大量的测试费用和宝贵的上市时间，更能促使企业打造出法规友好、易于管理和迭代的产品组合。

因此，深刻理解并战略性地应用典型性型号的选择原则，是每一家致力于在中国市场取得成功的医疗科技企业必须掌握的核心竞争力。它考验的不仅是法规团队的专业深度，更是整个组织在技术、质量和市场战略上的协同与远见。钦思的医疗器械注册咨询团队致力于凭借深厚的行业洞察与法规经验，帮助客户在每一个关键决策点上运筹帷幄，确保其创新产品能够高效、合规地惠及广大患者。