瓣中瓣临床试验要求：不同瓣位、入路与原瓣类型的证据边界解析

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《瓣中瓣产品的临床评价中，适用范围中申报用于不同瓣位、入路方式、原有已毁损瓣膜类型需提供怎样的临床数据以证明安全有效性》的共性问题解答：

我们来对其进行解读：

解读总览：监管核心结论与意义

• 核心结论： 不同瓣位（主动脉、二尖、三尖）之间因解剖、压力工况与流体力学差异显著，不能相互外推，需要分别开展独立的临床试验，并各自设定假设检验、样本量与主要/次要终点。
• 原瓣类型： 原瓣膜若为“介入瓣”与“外科生物瓣”，两类场景差异明显，同样须分别提供独立的临床试验数据与统计设计。
• 入路方式： 经心尖、经股、经锁骨下动脉等不同入路不能相互替代；每一瓣位下的各入路均需有相应临床数据支持。
• 实际影响： 申报策略需围绕“分场景独立证据”展开，避免以单一人群或单一入路数据覆盖全部适应证，确保“瓣中瓣临床试验要求”的合规充足性。

按瓣位的证据要求：不可外推、独立验证

• 独立人群： 主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣各自建立试验队列，明确入排标准，避免混合分析稀释差异。
• 独立统计： 为每个瓣位单独设定统计假设与样本量计算，并预先定义主要与次要终点，确保功效覆盖该瓣位的真实风险-获益。
• 终点示例： 可围绕装置成功率、瓣口面积/跨瓣压差、瓣周漏、位置移位/栓塞、再干预、死亡/卒中/心衰住院等进行分瓣位定义与阈值设定。
• 实施建议： 可设计“同一方案下的多队列/多亚组”框架，以统一流程与数据标准，满足“瓣中瓣临床试验要求”的分瓣位审评预期。

按原瓣类型的证据要求：介入瓣 vs 外科生物瓣

• 两类场景： “原介入瓣中瓣”与“原外科生物瓣中瓣”差异显著（结构、对接界面、退化机制不同），应分设独立试验队列与统计检验。
• 分层终点： 虽终点框架可相似，但须分场景报告装置/手术成功、短中期瓣膜功能、并发症谱与再干预率，避免混合推断。
• 样本量与功效： 按两类场景分别估算事件率与非劣/优效界值，确保每一场景在主要终点上均达到预设功效。
• 申报策略： 若资源有限，可采取“分步申报”——先做证据更成熟/风险更可控的场景，再拓展到另一场景，但两者最终均需满足瓣中瓣临床试验要求的独立证据。

按入路方式的证据要求：各入路均需临床数据

• 独立性： 经股、经心尖、经锁骨下动脉等不同入路不能相互替代；在每个瓣位下，所声明的入路都应提供相应临床数据支持。
• 设计思路： 在同一方案内设立“入路分层/亚组”，对每一入路预设样本量下限与关键终点，避免仅以少量个案支撑标签声明。
• 风险控制： 不同入路带来的围手术期并发症谱与学习曲线差异，需要独立的安全性描述与操作规范，以匹配适应证与说明书声明。
• 标签一致性： 说明书中的适用范围与入路声明应与临床数据一一对应，杜绝“声明>证据”的不一致。

试验设计与注册实施要点

• 路径规划： 基于目标适应证，拆分为“按瓣位 × 入路 × 原瓣类型”的证据单元，制定分阶段或并行推进的注册路线图。
• 统计与样本量： 按队列独立设定零假设/界值与样本量，明确主要终点的效应大小与事件率假设，保证功效与多重性控制。
• 终点与随访： 结合瓣位与入路设定近期（围手术/30天）与中期（6–12个月）终点，并规划更长期随访以支持安全性与耐久性叙述。
• 数据质量： 统一影像核心实验室、事件判定委员会与操作培训，降低场所/术者差异对各证据单元的干扰。
• 注册文件： 使适用范围、入路与原瓣类型的声明与临床数据逐条对齐，避免适应证外推风险，满足瓣中瓣临床试验要求下的可审可判。
• 可对接服务：
  • 医疗器械注册咨询： 证据单元划分、适用范围与入路声明对齐、注册策略与沟通资料准备。
  • 医疗器械临床咨询： 方案撰写、样本量计算、终点体系搭建、统计分析计划、研究运营与质控。
  • 医疗器械经营许可合规： 临床用器械合规流转、试验物资与渠道管理规范。
  • 医疗器械生产许可合规： 设计变更与工艺一致性、风险管理与文件化支持，保障试验样机与商业化一致性。