临床试验阳性判断值调整与病例重新入组验证边界

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《临床试验中是否可以进行阳性判断值/参考区间的调整》的共性问题解答：

IVD产品的阳性判断值应在临床试验前完成建立和验证工作，在临床试验中应根据已经经过充分验证的阳性判断值进行检测结果的判读。如果临床试验中依据临床参考标准认为阳性判断值的设定存在偏差且需要调整，则调整后应重新入组临床病例进行临床试验。

该答复划定了阳性判断值建立研究与临床性能评价之间的先后边界，也明确了临床试验数据不能同时承担阈值调整和调整后性能验证两项相互影响的任务。

临床试验阳性判断值调整为何需要重新入组病例

阳性判断值决定连续检测信号如何转换为阳性或阴性结果，直接影响临床灵敏度、临床特异度、阳性预测值、阴性预测值及总符合率。对于通过Ct值、信号强度、浓度、指数或算法评分进行定性判读的体外诊断试剂，阈值并非临床试验结束后为获得更理想性能结果而调整的统计参数，而是检测系统在进入临床评价前应当确定的设计输出。

这一要求通常涉及阳性判断值建立和验证资料、分析性能研究资料、临床试验方案、统计分析计划、临床试验报告、产品说明书以及体外诊断试剂综述资料。各项资料应采用一致的判断值、判读规则和无效结果处理原则，并能够追溯阈值建立所使用的人群、样本类型、对比方法、统计模型及独立验证结果。

如果使用同一组临床试验病例发现原阈值存在偏差，再根据这组病例调整阈值并直接计算临床性能，阈值选择过程已经利用了病例的疾病状态和检测数据。此时得到的灵敏度、特异度等指标可能偏向当前数据集，不能充分反映调整后阈值在独立目标人群中的表现。重新入组病例的核心目的，是使用未参与阈值调整的数据验证调整后判断规则的稳定性和可推广性。

临床试验中的另一个常见痛点，是申请人看到申报试剂与临床参考标准之间存在结果不一致，便将不一致病例作为调整阈值的主要依据。如果病例核查、参考标准确认、样本质量分析和偏离方案评估不充分，容易引入不一致样本统计偏倚。因此，不一致结果应首先查明原因，不能预设所有差异均由阳性判断值不合理造成。

若调整阈值后仅对原临床数据重新统计，审评中可能被要求说明阈值变更依据、数据集独立性、病例代表性和统计方法合理性，也可能被要求补充重新入组后的临床试验资料。更严重的资料缺陷在于，修改后的说明书判断规则与临床试验实际使用规则不一致，导致临床性能结论无法直接支持拟申报产品。

阈值调整后的资料准备与一致性控制

决定调整阳性判断值前，应先区分问题来源。申请人需要核查临床参考标准是否选择合理，病例是否符合入排标准，样本采集、处理、保存和检测是否符合方案，仪器参数及质控状态是否正常，以及不一致结果是否集中于阈值附近、特定疾病阶段、特定样本类型或特定干扰因素。只有在排除操作偏差、参考标准误判和样本质量问题后，才能判断是否需要重新建立或调整阈值。

确认需要调整时，应形成完整的阈值调整研究方案，说明调整原因、统计方法、目标人群、样本构成、临床参考标准、候选阈值比较方法及最终阈值的选择依据。调整后的阈值应在重新入组前固定，临床试验方案、病例报告表、数据库字段、统计分析计划和说明书草案中的判读规则应同步更新，避免试验执行期间再次根据结果反复修改。

重新开展临床试验并不等于只补充少量阈值附近病例。新入组病例应覆盖产品预期用途对应的目标人群，并合理纳入阳性、阴性、疾病不同阶段、相关疾病及可能影响判断结果的干扰情形。样本量应结合预期临床性能指标和统计学要求确定，不能仅以证明新阈值优于旧阈值为目的。

对于伴随诊断类产品，阈值调整还可能改变患者分层及用药人群识别结果。涉及原研伴随诊断试剂临床试验时，应进一步核查调整后的判读规则是否与药物临床试验中的检测策略、受试者筛选标准和疗效分析人群保持一致。若阈值改变造成入组人群定义变化，单纯补做统计分析通常不足以解释其对伴随诊断用途的影响。

资料整合阶段应建立判断值一致性核对清单，至少覆盖阳性判断值研究报告、分析性能评估、临床方案及其修订记录、临床数据库、统计分析报告、临床试验报告、产品技术要求中相关性能指标和说明书。企业也可结合产品申报资料策略，提前识别判断值建立数据、调整数据和验证数据之间是否保持独立，避免在申报资料定稿后才发现临床证据链无法闭合。

如果临床试验中仅出现少量不一致结果，也不宜直接推导为阈值必须调整。申请人应按照既定方案完成不一致结果分析，并结合分析性能、临床参考标准及医学意义判断原阈值是否仍然合理。维持原阈值或调整阈值都需要可追溯的科学依据，区别在于一旦实施调整，就应以重新入组的数据验证调整后的临床性能。

企业在判断既有临床数据能否继续使用、重新入组范围如何确定或申报资料需要同步修改时，可由钦思咨询协助梳理阈值研究、临床方案和说明书之间的证据关系，形成与产品预期用途相匹配的资料准备路径。