体外诊断试剂不一致样本统计偏倚与结果确认边界

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《体外诊断试剂临床试验中对比结果不一致的样本，其确认结果能否纳入一致性统计》的共性问题解答：

体外诊断试剂临床试验过程中，为了控制试验偏倚，针对考核试剂与对比试剂的一致性统计分析，应采用样本揭盲前的检测结果。针对不一致样本的复测结果或第三方确认结果，如在临床试验揭盲以后纳入统计分析会引入偏倚，因此，不建议将此部分结果纳入统计分析。但考核试剂复测结果和第三方复核试剂检测结果可结合该样本对应病例的临床诊断信息，用于进一步分析考核试剂与对比试剂检测结果不一致的原因。

该答复明确区分了主要一致性统计与不一致原因分析的证据用途，审评关注点并非是否可以开展复测或第三方复核，而是确认结果能否改变揭盲前已经形成的主要分析数据。

不一致样本统计偏倚的形成逻辑与控制要求

该问题通常出现在定性或定量体外诊断试剂临床试验的一致性评价资料中，涉及考核试剂与对比试剂结果不一致、样本复测、第三方方法复核、病例诊断信息核对以及统计分析集确定。其核心在于，研究人员一旦获知两种方法的检测结果及其差异方向，再据此决定复测、选择确认方法或调整结果，就可能使后续处理受到已知结局影响。

因此，揭盲前检测结果应作为主要一致性统计的原始依据。即使复测结果或第三方确认结果显示考核试剂更接近临床诊断，也不能据此替换原始结果并重新计算一致率、阳性符合率、阴性符合率或Kappa值。否则，主要评价指标可能受到选择性修正，难以客观反映考核试剂在预定临床试验条件下的真实性能。

这一控制要求还应与体外诊断试剂临床试验说明书一致性结合审查。试验用说明书规定的样本要求、操作步骤、结果判定规则和无效结果处理方式，应当与临床试验实际执行情况保持一致。若研究过程中临时改变判读阈值、增加重复检测次数或采用说明书之外的确认程序，应分别说明其发生原因、适用范围及对主要分析结果的影响。

申报资料中的常见问题包括未预先规定不一致样本处理流程、未区分复测与确认试验的目的、数据库锁定时间不清、揭盲记录缺失，以及统计报告直接采用确认后的结果覆盖原始结果。上述缺陷可能引发对盲法有效性、数据可追溯性和统计分析客观性的质疑，并可能被要求补充原始检测记录、揭盲过程、数据库变更轨迹或基于揭盲前结果重新开展统计分析。

不一致结果分析应如何进入注册申报资料

不将确认结果纳入主要一致性统计，并不意味着不一致样本无需分析。申报人可将考核试剂复测结果、第三方复核结果、对比试剂检测原理、样本保存和运输情况、干扰因素、临床诊断信息及疾病进程等资料纳入不一致原因分析，但应保留原始结果与后续结果的对应关系，并明确各项结果的产生时间和用途。

原因分析应重点判断差异是否与样本状态、检测系统差异、分析物浓度接近临界值、交叉反应、基质效应、操作者偏差或对比方法局限有关。对于不同预期用途、目标人群或样本类型，分析时还应核对体外诊断试剂受试者入组排除标准是否被一致执行，避免将不符合方案条件的样本与真实方法学差异混为一谈。

建议在临床试验方案和统计分析计划中预先规定不一致样本的定义、复测触发条件、允许的复测次数、第三方确认方法、揭盲时点以及统计处理原则。主要分析表应保留揭盲前结果，复测和确认结果则以单独表格呈现，并结合临床诊断信息逐例说明，但不得通过事后筛选确认结果改变主要分析集。

数据库、统计分析报告和临床试验报告还应满足临床试验数据递交要求，确保原始检测结果、复测结果、确认结果、样本编号和病例信息可以相互追溯。若数据字段只保留最终确认结果而覆盖首次检测结果，审评时可能无法还原数据形成过程，从而影响统计结果的可核查性。

从高风险体外诊断试剂的技术审查角度看，二三类器械合规指导不应只关注最终一致率是否达到预期，还应审查数据获取顺序、盲法控制、统计分析集确定及偏倚控制是否充分。企业应在试验启动前完成方案、病例报告表、数据库和统计分析计划之间的一致性核对，避免在数据揭盲后再补充关键处理规则。

如临床试验中存在较多不一致样本、确认方法选择困难或原始数据与统计报告对应关系不清，可由钦思咨询协助梳理偏倚控制逻辑、统计分析边界及申报资料之间的一致性，形成可追溯且能够接受技术审查的数据说明。