IVD企业参考品使用稳定性样本选择审查要点

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近日发布了《“器审云课堂”线下辅导共性问题》的共性问题解答，其中针对系列问题中的第32项作出如下回复：

问题32：使用稳定性研究如采用企业参考品进行研究，是否可以选择部分企参，比如弱阳性阳性企参、阴性企参和检出限企参？
答复：可以，使用稳定性研究样本要求同实时稳定性研究，申请人选择可评价试剂稳定性的不同浓度水平样本进行使用稳定性研究，如企业参考品符合上述要求可选择部分企业参考品进行研究。具体要求请参考《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》。

该答复的重点不在于“企业参考品能否使用”，而在于所选样本是否能够覆盖试剂使用过程中的稳定性评价需求，并能与实时稳定性研究的样本逻辑保持一致。

企业参考品使用稳定性的样本选择逻辑

使用稳定性研究通常出现在体外诊断试剂注册申报资料中的稳定性研究部分，关注试剂开封后、复溶后、上机后或配制后，在说明书声称的使用条件和使用期限内能否维持性能。若企业采用企业参考品开展研究，审评关注点通常会集中在样本浓度水平是否具有代表性，而不是企业参考品名称是否完整覆盖。

从答复内容看，允许选择部分企业参考品，并不等于可以任意删减样本。弱阳性样本、阴性样本和检出限附近样本是否足够，应结合产品检测原理、阳性判断值、检出限、线性范围或医学决定水平进行判断。对于涉及不同浓度水平、不同反应区间或不同临床判读边界的产品，企业需要说明所选样本为什么能够反映使用稳定性变化。

这类问题与企业参考品制备的资料逻辑存在直接关联。企业参考品不仅要服务于性能确认，也可能被用于稳定性研究、批内批间一致性验证或质量控制评价。若企业参考品的组成、赋值、浓度水平和适用用途说明不清，后续用于使用稳定性研究时，容易被质疑样本代表性不足。

不符合要求时，常见发补风险包括：可能被要求补充所选企业参考品浓度水平的合理性说明，补充低值阳性、临界浓度或阴性样本的稳定性数据，或者解释为什么未选择其他企业参考品不会影响使用稳定性结论。若研究资料仅列出试验结果而未说明样本选择逻辑，也可能导致稳定性研究与产品性能声称之间缺乏支撑。

使用稳定性资料准备中的常见缺口

企业在准备使用稳定性研究资料时，容易把实时稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性、机载稳定性等研究混为一类。审评尺度关注的是每一种稳定性研究是否对应实际使用场景，样本是否能评价该场景下性能变化。例如，试剂开封后反复取用、校准品复溶后短期保存、试剂在仪器内连续放置等，均可能需要结合说明书中的使用方式分别设计研究。

稳定性研究还应与说明书声称、产品技术要求、检验报告及研究资料保持一致。若说明书中声称开瓶后可在特定温度下使用若干天，但研究资料未覆盖相应储存条件、检测时间点或代表性样本浓度，可能被要求补充试验依据。此处可参考体外诊断试剂稳定性储存条件相关资料准备思路，将储存温度、时间点、样本浓度和评价指标建立对应关系。

在不同技术领域中，货架有效期或稳定性研究的替代依据往往需要谨慎论证。即使是与本文产品类型不同的人工晶状体货架有效期研究替代，其底层逻辑也提示申报资料不能只给出替代结论，而应说明替代依据、适用边界和对产品性能评价的影响。对于体外诊断试剂而言，企业参考品用于使用稳定性研究，同样需要说明其能否代表稳定性下降时最敏感或最关键的性能边界。

此外，若企业参考品涉及抗原、抗体、质控材料、核酸片段或其他关键组分，还应关注其来源、制备批次、均一性、稳定性和赋值依据。相关内容可与体外诊断试剂主要原材料研究形成交叉印证，避免出现企业参考品本身研究不足，却被用于支撑试剂稳定性结论的资料缺口。

建议企业在提交资料时，将“为何选择这些企业参考品”作为单独论证点展开：列明样本类型、浓度水平、对应评价指标、检测时间点、接受标准及与实时稳定性研究的一致性。若产品存在多个样本类型、多个检测项目或多个判读区间，还应评估是否需要增加代表性样本，而不是机械限定为弱阳性、阴性和检出限样本。

对于稳定性研究样本选择、企业参考品用途界定或资料一致性存在不确定性的产品，可在申报前进行系统梳理。钦思咨询可围绕体外诊断试剂稳定性研究资料、企业参考品适用性和审评关注点，协助企业形成更清晰的申报资料结构。